Magnitude of the founder effect for migraine in exomes of the Mennonite population
Resumo
A população menonita foi geneticamente isolada por cerca de 500 anos, desde o movimento anabatista. Devido a conflitos político-religiosos, a população experimentou três reduções significativas de tamanho (eventos de gargalo), levando ao aumento da endogamia, um pequeno número de casais contribuindo para a próxima geração (efeito fundador) e suscetibilidade a doenças crônicas, como a enxaqueca. Neste estudo, rastreamos 325 exomas de menonitas do sul do Brasil (SBM: 131 de Curitiba - PR e 194 de Colônia Nova - RS) para variantes previamente associadas à enxaqueca em estudos de associação genômica ampla (banco de dados GWAS). Entre 244 variantes associadas à cefaleia, encontramos 9 na SBM. Além disso, comparamos suas frequências com as da população europeia não finlandesa (EURO, N=589.961), da população Amish (N=456) e da população brasileira (BR, N=1.171), usando as bases de dados gnomAD v4.1.0 e ABraOM, corrigindo os valores de p para testes múltiplos usando o método False Discovery Rate e avaliando possíveis associações com a expressão gênica usando o portal GTEx. As nove variantes ocorrem nos genes HJURP, ANAPC4, IRAG1, CHRM4 e AMN, sendo que quatro ocorrem no gene RNF213. As frequências de três polimorfismos diferiram entre SBM vs. EURO (efeito fundador), oito entre SBM e Amish (efeito deriva genética) e sete entre SBM e BR (possível relevância epidemiológica). A única variante protetora foi a substituição benigna de aminoácidos (p.Arg465Gln), associada à menor expressão do gene ANAPC4 em várias regiões cerebrais. Três variantes do RNF213 formam um haplótipo de suscetibilidade, encontrado mais frequentemente em SBM do que em Amish e BR (p=0,045). O p. benigno.A variante Ser2383Asn (rs9674961) está entre elas, estando também associada à menor expressão de RNF213 no córtex frontal (p=0,03). Mutações nesse gene causam angiopatia cerebral progressiva na síndrome de Moyamoya. Em conclusão, observamos um efeito fundador e de deriva genética para variantes associadas à cefaleia entre a população menonita. Mais estudos são necessários para validar as ações desses genes e o potencial impacto dessas variantes no desenvolvimento da enxaqueca.
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Referências
Dück DL, Utiumi MAT, Boldt ABW, Piovesan EJ. Clinical characteristics of headaches in an urban Mennonite group in South Brazil. Características clínicas das cefaleias em um grupo menonita urbano do sul do Brasil. Arq Neuropsiquiatr. 2023;81(9):795-802. doi:10.1055/s-0043-1772603
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