Magnitude of the founder effect for migraine in exomes of the Mennonite population

Resumo

A população menonita foi geneticamente isolada por cerca de 500 anos, desde o movimento anabatista. Devido a conflitos político-religiosos, a população experimentou três reduções significativas de tamanho (eventos de gargalo), levando ao aumento da endogamia, um pequeno número de casais contribuindo para a próxima geração (efeito fundador) e suscetibilidade a doenças crônicas, como a enxaqueca. Neste estudo, rastreamos 325 exomas de menonitas do sul do Brasil (SBM: 131 de Curitiba - PR e 194 de Colônia Nova - RS) para variantes previamente associadas à enxaqueca em estudos de associação genômica ampla (banco de dados GWAS). Entre 244 variantes associadas à cefaleia, encontramos 9 na SBM. Além disso, comparamos suas frequências com as da população europeia não finlandesa (EURO, N=589.961), da população Amish (N=456) e da população brasileira (BR, N=1.171), usando as bases de dados gnomAD v4.1.0 e ABraOM, corrigindo os valores de p para testes múltiplos usando o método False Discovery Rate e avaliando possíveis associações com a expressão gênica usando o portal GTEx. As nove variantes ocorrem nos genes HJURP, ANAPC4, IRAG1, CHRM4 e AMN, sendo que quatro ocorrem no gene RNF213. As frequências de três polimorfismos diferiram entre SBM vs. EURO (efeito fundador), oito entre SBM e Amish (efeito deriva genética) e sete entre SBM e BR (possível relevância epidemiológica). A única variante protetora foi a substituição benigna de aminoácidos (p.Arg465Gln), associada à menor expressão do gene ANAPC4 em várias regiões cerebrais. Três variantes do RNF213 formam um haplótipo de suscetibilidade, encontrado mais frequentemente em SBM do que em Amish e BR (p=0,045). O p. benigno.A variante Ser2383Asn (rs9674961) está entre elas, estando também associada à menor expressão de RNF213 no córtex frontal (p=0,03). Mutações nesse gene causam angiopatia cerebral progressiva na síndrome de Moyamoya. Em conclusão, observamos um efeito fundador e de deriva genética para variantes associadas à cefaleia entre a população menonita. Mais estudos são necessários para validar as ações desses genes e o potencial impacto dessas variantes no desenvolvimento da enxaqueca.