12 Headache Medicine, v.6, n.1, p.12-18, Jan./Fev./ Mar. 2015

Topiramato e função cognitiva: revisão

Topiramate and cognitive function: review

VIEW AND REVIEW

RESUMORESUMO

RESUMO

A despeito da eficácia terapêutica, em suas várias indicações,

os efeitos colaterais cognitivos são achados comuns com o

uso do topiramato. Estudos descritivos indicam queixas

cognitivas inespecíficas, lentificação psicomotora e dificul-

dades de linguagem, como principais queixas entre os

pacientes que precisaram suspender uso da medicação,

mesmo quando este apresenta eficácia no controle sintomático

do paciente. Mesmo em pacientes que não apresentam

queixas de natureza cognitiva com o uso de topiramato, foram

encontradas alterações no desempenho em testes psico-

métricos. Os efeitos cognitivos negativos induzidos pelo

topiramato são frequentemente temporários e cessam após

descontinuação da medicação. Parece haver determinadas

condições associadas a um maior risco para desenvolvimento

de efeitos colaterais, como o esquema de titulação aplicado,

a dose usada, tempo de manutenção em politerapia e

susceptibilidade individual. O modo pelo qual o topiramato

leva às alterações cognitivas ainda é pouco compreendida.

Estudos de neurofisiologia e neuroimagem funcional procuram

elucidar a questão. A magnitude das alterações cognitivas

pode ser suficiente para interferir no desempenho escolar, no

trabalho e relações sociais e estão entre as principais causas

de descontinuação da medicação durante o tratamento.

alavrasalavras

alavras

chave:chave:

chave: Cognição; Epilepsia; Migrânea; Obesidade;

Psiquiatria; Topiramato

ABSTRACTABSTRACT

ABSTRACT

Despite the therapeutic efficacy, in its various indications,

cognitive side effects are common findings with topiramate.

Descriptive studies indicate nonspecific complaints cognitive,

psychomotor slowness and language difficulties, as main

complaints among patients who had to discontinue use of the

medication, even when it shows efficacy in symptomatic control

of the patient. Even in patients who do not have cognitive

Karllus Andhre Leite de Mendonça Santos, Hugo André de Lima Martins, Valdenilson Ribeiro Ribas,

Louana Cassiano Silva Lima, Camila Cordeiro dos Santos, Daniella de Araújo Oliveira, Marcelo Moraes Valença

Unidade Funcional de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de Pernambuco,

Cidade Universitária, Recife, Pernambuco, Brasil

Mendonça Santos KA, Martins HA, Ribas VR, Lima LC, Santos CC, Oliveira DA, Valença MM.

Topiramato e função cognitiva: revisão. Headache Medicine. 2015;6(1):12-8

complaints topiramate-related, changes were found in the

performance of psychometric tests. The negative cognitive

effects induced by topiramate are often temporary and cease

after its discontinuation. There appears to be certain conditions

associated with an increased risk for the development of side

effects such as titration scheme, the dose used, maintenance

time polytherapy and individual susceptibility. The mechanism

in which topiramate leads to cognitive impairments is still poorly

understood. Neurophysiology and functional neuroimaging

studies seeking to elucidate the question. The magnitude of

the cognitive changes may be enough to interfere with school

performance, work and social relationships and are among

the leading causes of discontinuation of medication during

treatment.

KeywordsKeywords

Keywords: Cognition; Epilepsy; Migraine; Obesity; Psychiatric;

Topiramate

INTRODUÇÃO

O topiramato vem sendo utilizado no tratamento das

cefaleias, particularmente em pacientes com crises

frequentes e incapacitantes de migrânea. Como todo

fármaco com efeito biológico, efeitos adversos podem

acontecer com o uso do topiramato, por esse motivo a

dose terapêutica deve ser escalonada com doses

crescentes no sentido de diminuir maiores efeitos colaterais

da droga.

Uma das grandes vantagens do topiramato é não

causar ganho de peso, efeito esse frequentemente

encontrado em outros fármacos usados no tratamento

preventivo da migrânea. Pelo contrário, o uso do

Headache Medicine, v.6, n.1, p.12-18, Jan./Fev./ Mar. 2015 13

topiramato provoca uma perda de peso significativa ao

longo das semanas do tratamento.

Contudo, o topiramato provoca uma queda na

capacidade cognitiva do indivíduo submetido ao

tratamento crônico com esse fármaco, o que em muitas

situações a pessoa sabendo de tal efeito adverso prefere

não tomar a medicação. Isso ocorre com relativa

frequência quando o cliente é vestibulando, estudantes

do curso de Medicina, médicos e advogados quando se

preparam para provas ou concursos públicos.

Nesta revisão os autores desejam comentar a

farmacodinâmica, possíveis mecanismos de ação e

efeitos colaterais cognitivos do topiramato.

Farmacodinâmica do topiramatoFarmacodinâmica do topiramato

Farmacodinâmica do topiramato

O topiramato foi desenvolvido no final da década

de 1970, com objetivo de criar um medicamento para

tratamento do diabetes.

(1)

À molécula da D-frutose, açúcar

de ocorrência natural, foram acrescidos dois radicais

cetona, conferindo formato tridimensional particular de

"canoa torcida", além de um radical sulfeto.

(1)

Contudo,

precocemente, verificou-se sua atividade anticonvulsi-

vante, primeira aplicação clínica, mediante teste de

convulsão induzida por eletrochoque máximo, apresen-

tando uma boa eficácia.

(1)

As características moleculares do topiramato o tornam

uma molécula versátil, conferindo diversas propriedades

farmacodinâmicas, como: a) inibição de receptores de

glutamato, subtipos kainato e AMPA;

(2,3)

b) efeitos inibitó-

rios em alguns tipos de canais de Na

voltagem-

dependentes,

(4)

c) inibição de canais de Ca

(5)

e d)

modulação de alguns subtipos de receptores GABA-A.

(6)

Alguns autores

(2)

têm sugerido, ainda, a existência de um

mecanismo comum para essas ações, relacionado com

bloqueio da fosforilação da adenosina-5-trifosfato (ATP)

em alguns canais, receptores ou proteínas auxiliares da

transdução celular.

O topiramato apresenta ação inibitória sobre o

influxo iônico promovido pelos receptores glutama-

térgicos. Angehagen et al. demonstraram que as correntes

transitórias de Ca

dos receptores AMPA são mitigadas

pelo topiramato.

(3)

As correntes de Na

voltagem-dependentes são

responsáveis pelo potencial de ação rápido e as des-

polarizações subliminares em condições fisiológicas.

(4)

topiramato apresenta propriedade de diminuição do

influxo das correntes persistentes de Na

voltagem-

dependentes e mantém níveis de voltagem mais negativos

no estado inativado.

(4)

Os canais de Ca

voltagem-

dependente também têm sua função modulada pelo

topiramato.

(5)

O influxo de Cl

mediado pelo GABA é amplifica-

do pelo topiramato, como demonstrado por estudo

com radioligandos.

(6)

A interação da molécula com

receptores GABA-A ainda não está bem elucidada, mas

sabe-se que o topiramato não altera a ligação de outras

substâncias ao receptor, como barbituratos e benzo-

diazepínicos.

(6)

Simeone et al identificaram uma prefe-

rência de ação modulatória com subunidades

específicas do receptor GABA, o que poderia explicar

certa variação de efetividade do medicamento.

(7)

Entretanto, dentre estes mecanismos, desconhecem-se

aqueles que contribuem para ação antimigranosa

propriamente dita.

Possíveis mecanismos de ação na migrâneaPossíveis mecanismos de ação na migrânea

Possíveis mecanismos de ação na migrânea

Estudos demonstram o papel relevante exercido

pelo glutamato nos mecanismos algogênicos na migrâ-

nea.

(8)

A ação do topiramato sobre os receptores de

glutamato, tipos AMPA e kainato e, em menos intensi-

dade, sua ação inibitória sobre os canais de Ca

voltagem-dependentes parecem ser o mecanismo mais

consistente para explicar sua ação antimigranosa.

(1)

faixa terapêutica estreita (50-100 mg ao dia), para

controle dos sintomas migranosos, sugeriria que somente

poucos dos mecanismos conhecidos do topiramato

teriam ação significativa.

(1)

O aumento da neurotransmissão mediada pelo

glutamato contribui para a sensibilização central,

fenômeno relacionado ao desenvolvimento da cefalalgia

crônica.

(9)

Estudando o efeito do topiramato sobre os

receptores glutamatérgicos tipo kainato, em culturas de

neurônios da via trigêmino-talâmica, foi demonstrada

redução da atividade de disparo desta via, predo-

minantemente no complexo trigêmino-cervical e núcleo

talâmico ventro-póstero-medial,

(10)

demonstrando

atividade farmacológica específica em via neuronal di-

retamente relacionada com a fisiopatologia da

migrânea.

Shields et al. demonstraram, em estudos em gatos,

o papel dos canais de Ca

na geração dos potenciais

de ação dos neurônios nociceptivos do sistema trigemino-

vascular,

(11)

inferindo um possível mecanismo de ação

do topiramato na migrânea. Coadunando-se com a

descrição de que alterações no gene da subunidade alfa-

1A do canal de Ca

tipo P/Q estão relacionadas à

TOPIRAMATO E FUNÇÃO COGNITIVA: REVISÃO

14 Headache Medicine, v.6, n.1, p.12-18, Jan./Fev./ Mar. 2015

MENDONÇA SANTOS KA, MARTINS HA, RIBAS VR, LIMA LC, SANTOS CC, OLIVEIRA DA, VALENÇA MM

migrânea hemiplégica familiar.

(12)

Os canais de Ca

mediam a vasodilatação neurogênica e a dilatação

induzida pelo CGRP.

(13)

Um dos fenômenos relacionados à migrânea,

principalmente com a aura migranosa, é a depressão

alastrante. Essa é caracterizada por rápida e completa

despolarização de grupos de neurônios contíguos,

mediante grande redistribuição iônica dos compar-

timentos intra e extracelular.

(9)

A ativação da corrente

de Na

persistente é necessária para o desenvolvimen-

to da depressão alastrante, e o bloqueio de alguns

canais de Ca

pode inibi-la,

(14)

tendo o topiramato

propriedades farmacodinâmicas inibitórias descritas

nesses sítios.

Efeitos terapêuticos estabelecidos naEfeitos terapêuticos estabelecidos na

Efeitos terapêuticos estabelecidos na

profilaxia da migrâneaprofilaxia da migrânea

profilaxia da migrânea

A dor, incluindo cefalalgias, pode ser interpreta-

da como um sinal de alerta para o sistema nervoso.

(15)

Alterações de plasticidade neuronal podem se

estabelecer levando a modificações funcionais cere-

brais perpetuadoras da percepção dolorosa. A

abordagem profilática faz-se necessária para inibir os

mecanismos relacionados ao desenvolvimento de

dores crônicas.

A eficácia terapêutica das drogas antiepilépticas,

em especial o topiramato, na profilaxia da migrânea,

tem sido demonstrada através de vários estudos.

(16,17)

Silvestrini et al., em estudo prospectivo placebo-contro-

lado, encontraram redução de frequência de crises em

pacientes com migrânea transformada por abuso de

analgésicos.

(16)

Diener et al.,

(18)

em um estudo prospectivo placebo-

controlado com pacientes com cefaleia crônica por

abuso de analgésicos, encontraram superioridade do

topiramato em relação ao placebo, com melhora da

frequência e na escala MIDAS. Estudo americano, multi-

cêntrico e placebo-controlado, comparou efeito

profilático do topiramato com amitriptilina, cuja

indicação clínica para profilaxia já está estabelecida.

Como resultado, não se observou diferença da eficácia

terapêutica entre os grupos, estando, inclusive, o

topiramato relacionado com melhora de alguns

indicadores de qualidade de vida, como perda e

satisfação com próprio peso.

(17)

Estudo descritivo e prospectivo,

(19)

comparativo com

divalproato de sódio, mostrou boa resposta terapêutica

com boa tolerabilidade para ambas as medicações no

controle de crises migranosas em pacientes com migrânea

episódica requerente de profilaxia.

Efeitos colaterais cognitivosEfeitos colaterais cognitivos

Efeitos colaterais cognitivos

A despeito da eficácia terapêutica, em suas várias

indicações, os efeitos colaterais cognitivos são achados

comuns com o uso do topiramato. Park et al., em revisão

sobre o tema, indicaram que sonolência, lentificação

mental, déficit de memória e problemas de linguagem

são queixas comuns gerados pelo topiramato.

(20)

Mesmo

em pacientes que não apresentam queixas de natureza

cognitiva com o uso de topiramato foram encontradas

alterações no desempenho em testes psicométricos.

(21,22)

Thompson et al.,

(23)

em estudo com pacientes epilépticos,

encontraram pior desempenho em fluência verbal e

aprendizado verbal, entre aqueles que usaram

topiramato. As avaliações que requeriam processamento

verbal mostraram-se especialmente sensíveis à

medicação.

(23)

Estudo prospectivo, para avaliação dos

efeitos da medicação pós-comercialização, descreveu

queixas cognitivas inespecíficas (32,5%), lentificação

psicomotora (29,9%) e dificuldades de fala (6,5%) como

principais relatos entre os pacientes que precisaram sus-

pender uso da medicação.

(24)

Em estudo comparativo com pacientes em profilaxia

para migrânea, com e sem topiramato, foram encon-

trados 27% de pacientes apresentando queixas de

alterações na linguagem, confirmadas por testes

neuropsicológicos, além de observadas alterações nas

áreas da atenção, habilidades visuo-espaciais, velo-

cidade psicomotora, memória de curto prazo e flexibili-

dade cognitiva.

(25)

A resposta para teste de fluência

semântica para as letras F, C e A tiveram menores escores

para os pacientes em uso de topiramato. Os testes de

fluência fonêmica mostraram também resultado menores

em pacientes em uso de topiramato, mas de modo não

significativo.

(25)

Outro estudo

(26)

descreveu um maior com-

prometimento da fluência fonêmica do que a fluência

semântica em pacientes migranosos, que foi atribuído à

maior demanda das funções executivas verbais na pri-

meira.

Na avaliação de pacientes saudáveis, também há

comprometimento cognitivo após administração de

topiramato. Estudo

(27)

comparativo entre gabapentina,

lamotrigina e topiramato, com voluntários saudáveis,

descreveu maior decaimento das medições psicométricas,

especificamente na atenção e fluência verbal, no grupo

do topiramato, usando esquema de titulação rápida,

Headache Medicine, v.6, n.1, p.12-18, Jan./Fev./ Mar. 2015 15

iniciando com 200 mg ao dia e gradualmente alcançando

400 mg em cerca de três semanas. Meador,

(28)

usando

esquemas de titulação de 50 mg semanais, descreveu al-

terações cognitivas brandas, especificamente nos domíni-

os de atenção, vigilância e nomeação, parecendo ser

melhor tolerado quando doses são tituladas lentamente e

sob menor dose possível.

(29)

Marino et al., estudando indivíduos saudáveis após

tomada de dose única de 100 mg de topiramato,

verificaram aumento do tempo de reação em testes de

fluência verbal, sugerindo disfunção do córtex frontal.

(30)

Pandina et al.,

(31)

estudando uso de topiramato em

adolescentes saudáveis, observaram significante declínio

na fluência semântica no grupo em uso de 50 mg/dia,

enquanto o grupo com 100 mg/dia teve redução

significativa no tempo de reação psicomotor, latência

de reconhecimento e latência de processamento visual.

Contudo, o aumento de latência psicomotora não pôde

ser atribuído a comprometimento no aprendizado,

memória ou nas funções executivas.

(31)

Romigi et al., com voluntários saudáveis sob

esquema de uso de 100 mg ao dia, demonstraram

declínio da fluência verbal após 60 dias de tratamen-

to.

(32)

O declínio na fluência fonêmica foi similar aos

encontrados em estudos com pacientes epilépticos.

(32)

Estudo usando dosagem máxima de 50 mg duas vezes

ao dia, em 35 pacientes avaliados no curso de três

meses, o declínio na habilidade de concentração foi a

única alteração cognitiva encontrada em testes

objetivos.

(33)

O topiramato é bem tolerado pela maioria dos

pacientes, contudo determinadas condições estão

associadas a um maior risco para desenvolvimento de

efeitos colaterais, como o esquema de titulação aplicado,

a dose usada, tempo de manutenção em politerapia e

susceptibilidade individual.

(20)

As alterações cognitivas

desenvolvidas parecem instalar-se gradualmente com

implemento do uso da medicação, apresentando

melhora quando da sua retirada.

(22)

Os efeitos cognitivos

negativos induzidos pelo topiramato são frequentemente

temporários e cessam após descontinuação da

medicação.

(29)

O modo pelo qual o topiramato leva às alterações

cognitivas ainda é pouco compreendido. Embora

incipientes, estudos de neurofisiologia e neuroimagem

funcional estão sendo realizados para elucidar a

questão.

Estudos com ressonância magnética funcional

avaliam ativação de regiões neurais, através das

modificações de sinal cerebral, após estímulos ou tarefas

específicas. Mais propriamente, estudos de farma-

corressonância cognitiva comparam o sinal cerebral

durante um teste cognitivo em condição de placebo e

medicação. Como limitações ao método citamos a

baixa intensidade de sinal do efeito direito da

medicação (contornado pela comparação dos

resultados de testes ou estímulos entre grupos com e

sem droga) e efeitos da medicação sobre estruturas

neurais e vasculares ao mesmo tempo.

(34)

Apesar destas

dificuldades, os achados das pesquisas recentes dão

informações valiosas sobre os efeitos de medicações

na cognição e comportamento,

(34)

incluindo o

topiramato.

Smith et al.

(35)

demonstraram lentificação das

respostas e aumento dos erros, durante testes de memória

de trabalho, entre pacientes em uso de topiramato, mas

não com lamotrigina, assim como o aumento da potência

do EEG nas frequências abaixo de 6 Hz, bem como

redução da amplitude da onda lenta no potencial

evocado, achados compatíveis com prejuízo de memória

de trabalho. Jung et al.

(36)

compararam resultados do

Potencial Evocado Cognitivo e de Tomografia

eletromagnética cerebral de baixa resolução (sLORETA),

em um grupo de epilépticos, sem tratamento medica-

mentoso prévio, antes e após início do topiramato.

Observaram aumento da onda P200 relacionada ao

uso de topiramato, bem como diminuição da ativação

nas regiões pré-frontal, têmporo-límbica e parieto-

occipital.

(36)

O componente P200 do potencial evocado está

relacionado à seleção de informações relevantes ou

desprezáveis após estímulo. O aumento de sua amplitu-

de em pacientes usando topiramato poderia ser devido

às dificuldades de categorização e classificação por esses

pacientes. Em estudo com pacientes migranosos,

(33)

onda P300 não se alterou significativamente entre os

pacientes em uso de topiramato, embora tenha-se

observado redução dos escores da seção de atenção

da Escala de Memória de Wechsler.

De Ciantis et al.,

(37)

comparando resultados de

ressonância magnética funcional de pacientes migra-

nosos com indivíduos saudáveis, observaram alterações

da atividade cerebral ocorridas durante as tarefas

fonêmicas naqueles com distúrbio de linguagem, por

redução na ativação das áreas pré-frontais e, nos

sujeitos sem queixas, aumento da ativação geral,

sugerindo aos pesquisadores algum tipo de mecanis-

mo compensatório.

TOPIRAMATO E FUNÇÃO COGNITIVA: REVISÃO

16 Headache Medicine, v.6, n.1, p.12-18, Jan./Fev./ Mar. 2015

Jansen et al.,

(38)

em estudos de RM funcional com

pacientes epilépticos, encontraram uma significativa

menor ativação das regiões relacionadas à linguagem

no córtex pré-frontal, associada também a escores

significativamente menores naqueles pacientes em uso

de topiramato. Em estudo brasileiro, Yasuda et al.

(39)

observaram que os pacientes recebendo topiramato,

mesmo em única dose, apresentaram diminuição da

desativação das áreas relacionadas à default mode

network (DMN), durante fRMI para fluência verbal, como

também redução dos escores nos testes de fluência verbal.

Esta desativação correlaciona-se com as variações da

dose do topiramato.

(39)

Mesmo as alterações cognitivas sendo considera-

das de intensidade leve a moderada, alguns pacientes

podem ter atividades centrais de suas rotinas

prejudicadas com o desenvolvimento de sintomas

cognitivos, como a leitura em crianças e a capacidade

para dirigir em adultos.

(40)

A magnitude dessas

alterações pode ser suficiente para interferir no desem-

penho escolar, no trabalho e relações sociais.

(23)

alterações cognitivas estão entre as principais causas

de descontinuação da medicação durante o tratamento,

em levantamento multicêntrico que acompanha os efeitos

de longo prazo do topiramato, após início da sua

comercialização.

(24)

O uso em pacientes migranosos requer, geralmen-

te, dosagens menores, até 100 mg ao dia. No entanto,

mesmo sob baixas doses, em uso diário, os pacientes

podem apresentar déficits cognitivos apreciáveis. Lee et

al.

(41)

compararam pacientes em uso de 50 mg, 75 mg e

100 mg de topiramato ao dia, encontrando, mesmo em

baixas doses, pacientes apresentando efeitos deletérios

sobre memória de trabalho e fluência verbal. Eles

demonstraram alterações nas avaliações psicométricas,

mesmo em grupos de pacientes usando baixas doses,

após um ano de tratamento, principalmente nos domínios

da linguagem e atenção/concentração, sugerindo não

haver habituação para os efeitos do topiramato sobre a

fluência verbal e memória de trabalho.

(41)

Parece haver correlação dos efeitos cognitivos com

a dose usada de topiramato. Estudo paralelo observou

a presença de escores mais baixos em testes psicométricos

a partir de 192 mg ao dia, com maior frequência em

doses de cerca de 384 mg ao dia, mas não em doses

entre 64 e 96 mg ao dia, em relação ao placebo,

(42)

quando comparado à oxcarbazepina,

(43)

sugerindo certa

segurança para evolução de efeitos cognitivos nesta faixa

terapêutica.

CONCLUSÃO

O topiramato tem sido utilizado com eficácia no

tratamento de diversas doenças como epilepsia,

migrânea, obesidade e algumas desordens psiquiá-

tricas.

(29)

Apesar de ser considerado como medicamento

seguro, apresenta efeitos adversos sobre a cognição,

(20-

33)

que podem levar à descontinuação do tratamento

(24)

e interferência sobre suas atividades cotidianas do

paciente,

(23)

com impacto negativo sobre sua qualidade

de vida. O topiramato é melhor tolerado quando as doses

são ajustadas de forma lenta e doses mais baixas possíveis

são utilizadas.

(29)

Os efeitos cognitivos negativos induzidos

por topiramato, muitas vezes são temporários e cessam

após a interrupção de medicação.

(29)

Os estudos de ressonância magnética funcional têm

trazido informações relevantes acerca da compreensão

das alterações funcionais desencadeadas pelo topi-

ramato.

(33-34,37-39)

Como perspectiva futura, conside-

rando possível caráter genético da migrânea, mo-

dulado por outros fatores de origem endógena,

exógena, ou ambos, avanços em neurogenética po-

dem possibilitar a determinação de testes diagnós-

ticos específicos

(44)

para consequente identificação de

pacientes mais vulneráveis aos efeitos cognitivos do

topiramato.

A utilização do topiramato na profilaxia migra-

nosa pode expor o paciente ao desenvolvimento de

limitações de ordem cognitiva, que geralmente não

fazem parte da constelação sintomática do doente,

e se agregam como óbice ao seu contexto clínico,

mesmo diante de melhora da sintomatologia álgica.

Na profilaxia migranosa, a compreensão de como

se desenvolvem os efeitos cognitivos, a identifica-

ção de pacientes vulneráveis a suas manifestações,

ou ambos, podem contribuir para elaboração de

estratégias terapêuticas que permitam a utilização

segura do topiramato, como exclusão da opção de

uso do topiramato para determinados indivíduos

predispostos.

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TOPIRAMATO E FUNÇÃO COGNITIVA: REVISÃO

18 Headache Medicine, v.6, n.1, p.12-18, Jan./Fev./ Mar. 2015

Correspondência

Karllus Andhre Leite de Mendonça Santos Karllus Andhre Leite de Mendonça Santos

Karllus Andhre Leite de Mendonça Santos

karllusleite@yahoo.com.br

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Recebido: 4 janeiro de 2015

Aceito: 8 fevereiro de 2015

MENDONÇA SANTOS KA, MARTINS HA, RIBAS VR, LIMA LC, SANTOS CC, OLIVEIRA DA, VALENÇA MM