6 Headache Medicine, v.6, n.1, p.6-11, Jan./Fev./ Mar. 2015
Alterações no líquido cefalorraquidiano em pacientes
com fibromialgia
Changes in cerebrospinal fluid in patients with fibromyalgia
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RESUMORESUMO
RESUMORESUMO
RESUMO
Fibromialgia é uma doença crônica de etiologia desconhecida
e tem a dor como principal característica. Níveis dos
neurotransmissores e neuropeptídios encontrados no líquido
cefalorraquidiano de indivíduos com fibromialgia podem
informar a atividade dos neurônios do sistema nervoso central.
O objetivo deste estudo foi observar, na literatura existente,
as principais alterações de neurotransmissores e neuro-
peptídeos que ocorrem no líquido cefalorraquidiano de indiví-
duos com fibromialgia. Realizou-se uma busca bibliográfica
nas bases de dados SCIELO, LILACS e PubMed, sem restrição
de ano e nos idiomas português, inglês e espanhol por meio
das palavras chave "fibromyalgia" e "cerebrospinal fluid". Foram
encontrados 120 artigos e, após análise, 14 foram incluídos
na pesquisa. Observou-se que muitas das substâncias
estudadas apresentam relação com a fibromialgia, o que
corrobora com algumas pesquisas que definem a fibromialgia
como uma doença do sistema nervoso central.
PP
PP
P
alavrasalavras
alavrasalavras
alavras
--
--
-
chave:chave:
chave:chave:
chave: Fibromialgia; Líquido cefalorraquidiano
ABSTRACTABSTRACT
ABSTRACTABSTRACT
ABSTRACT
Fibromyalgia is a chronic disorder with unknown etiology and
pain is the main characteristic. Cerebrospinal fluid levels of
neurotransmitters and neuropeptides can give information
about the neuronal activity of central nervous system in patients
with fibromyalgia. The objective of this research is to review
the main alterations of neurotransmitters and neuropeptides
in cerebrospinal fluid in patients with fibromyalgia. ScieLo,
Lilacs and PubMed databases were searched, without year
limitation, in Portuguese, English and Spanish idioms, using
the keywords "fibromyalgia" and "cerebrospinal fluid". 120
Louana Cassiano da S. Lima
1
, Marcelo Moraes Valença
2
1
Doutoranda do Programa de Pós-graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento, Universidade
Federal de Pernambuco, Recife, Brasil. Bolsista da Facepe
2
Coordenador do Programa de Pós-graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento,
Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brasil
Lima LC, Valença MM. Alterações no líquido cefalorraquidiano em pacientes com fibromialgia.
Headache Medicine. 2015;6(1)6-11
studies were found and, after analysis, 14 were included in
this research. Some substances were relates to fibromyalgia,
which is in agreement with some researches that define
fibromyalgia as a central nervous system disorder.
KeywordsKeywords
KeywordsKeywords
Keywords: Fibromyalgia; Cerebrospinal fluid
INTRODUÇÃO
A fibromialgia é uma doença crônica que está pre-
sente em parcela significante da população, afetando
mais o gênero feminino, com cerca de 4-9 mulheres para
cada homem.
(1,2)
Sua etiologia ainda é desconhecida,
porém parece haver influência de fatores genéticos e
ambientais.
(3)
A principal característica da fibromialgia é
o baixo limiar para dor,
(4)
que geralmente está associada
à rigidez matinal, distúrbios do sono, depressão, ansie-
dade, síndrome das pernas inquietas, síndrome do
intestino irritável, bem como problemas de memória e
concentração.
(1,3,5)
A presença de cefaleia em pacientes
com fibromialgia é muito alta, sugerindo haver mecanis-
mos fisiopatogênicos entre essas doenças, particularmente
na migrânea crônica.
Estudos mostram que pacientes com fibromialgia
apresentam alterações no sistema nervoso central (SNC).
Alguns sugerem que exista um aumento da atividade, ou
uma hipersensibilidade de vias nociceptivas, associada ou
não à hipofunção dos mecanismos endógenos de
Headache Medicine, v.6, n.1, p.6-11, Jan./Fev./ Mar. 2015 7
analgesia.
(6)
Outros estudos apontam como causa con-
centrações alteradas de neurotransmissores,
(7,8)
neuro-
peptídeos,
(9,10)
distúrbio no eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal
(11)
e alterações morfológicas na substância
cinzenta cerebral.
(12)
Tais achados sugerem que a fibro-
mialgia deve ser interpretada como uma doença do
sistema nervoso central.
Há fortes indícios que pacientes com fibromialgia
apresentem um desequilíbrio entre mecanismos excita-
tórios e inibitórios do controle da dor, decorrente do
comprometimento do sistema modulatório da dor no
SNC. Esse desequilíbrio leva a uma percepção inade-
quada tanto de estímulos ambientais como de estímulos
internos.
(13)
Para que nosso sistema nervoso funcione de
maneira adequada, é necessário que as concentrações
de neurotransmissores e neuropeptídios estejam dentro
de níveis considerados normais. Em condições que
envolvem dor crônica, muitos deles encontram-se com
níveis alterados, de modo a perturbar o correto funcio-
namento de nossas funções. Diversas substâncias que
são liberadas na fenda sináptica já foram analisadas,
seja por meio de análises sanguíneas, seja por meio de
análises do líquido cefalorraquidiano (LCR).
O presente estudo tem por objetivo revisar as prin-
cipais alterações de neurotransmissores e neuro-
peptídeos que ocorrem no LCR de indivíduos com
fibromialgia.
MÉTODO
Realizou-se uma busca bibliográfica nas bases de
dados ScieLo, Lilacs e PubMed, sem restrição de ano de
publicação, utilizando-se as palavras chave "fibromyalgia"
e "cerebrospinal fluid". Foram contemplados na pesquisa
artigos publicados nos idiomas português, inglês e espanhol.
Para serem incluídos no presente estudo, os artigos
deveriam avaliar indivíduos que preencheram os critérios
diagnósticos da fibromialgia, de acordo com o Colégio
Americano de Reumatologia de 1990
(14)
e os critérios de
2010,
(15)
a fim de mensurar os níveis de neurotransmissores
e neuropeptídeos no LCR.
Os artigos foram selecionados após a leitura do título
e dos resumos. Foram excluídos os artigos duplicados, as
revisões de literatura, aqueles que não apresentavam grupo
controle, aqueles que utilizavam modelos animais e os
que analisavam outros tipos de substâncias que não
neurotransmissores e neuropeptídeos.
RESULTADOS
Foi encontrado um total de 120 artigos nas bases
de dados mencionadas, dos quais 60 deles eram
duplicados e outros 11 não se encontravam de acordo
com os idiomas escolhidos para busca. Dos 49 artigos
restantes, após leitura criteriosa dos títulos e resumos, foram
selecionados 14 para análise (Figura 1).
Figura 1. Busca e seleção dos estudos para a revisão
ALTERAÇÕES NO LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO EM PACIENTES COM FIBROMIALGIA
8 Headache Medicine, v.6, n.1, p.6-11, Jan./Fev./ Mar. 2015
LIMA LC, VALENÇA MM
Todos os estudos selecionados foram anteriores a
2010, de forma que os indivíduos com fibromialgia foram
avaliados segundo os critérios de classificação do Colégio
Americano de Reumatologia de 1990 (Tabela 1).
Headache Medicine, v.6, n.1, p.6-11, Jan./Fev./ Mar. 2015 9
Agrupando-se todos os estudos foi possível observar
que foram analisados 22 neurotransmissores ou
neuromoduladores. O grupo fibromialgia foi composto
por 158 indivíduos, dos quais 80% eram mulheres com
idade superior a 18 anos. Os grupos controles foram
compostos por indivíduos saudáveis.
DISCUSSÃO
Nesta revisão, foi possível observar que muitos
neurotransmissores e neuropeptídios estão relacionados
com quadros de dor crônica, como a fibromialgia e
também foi encontrado que, de forma semelhante à
literatura, há uma predileção da doença pelo gênero
feminino.
O quadro clínico de dor encontrado na fibromialgia
sugere que possa existir um aumento de atividade ou
hipersensibilidade nas vias nociceptivas ou ainda alterações
que levam a atividade inadequada dos mecanismos de
analgesia.
(6)
No sistema endógeno de analgesia há
participação pelos sistemas neuronais, envolvendo
endorfinas, encefalinas e dinorfinas.
(24)
Estudo de Vaeroy
e colaboradores (1988)
(4)
iniciou as pesquisas com
peptídeos opioides em indivíduos com fibromialgia, onde
foi possível observar que as concentrações de β-endorfinas
no LCR de indivíduos com fibromialgia eram equivalentes
às concentrações encontradas em indivíduos saudáveis, o
que os levou a concluir que, além da β-endorfina, outros
peptídeos opioides, como a encefalina e a dinorfina,
também poderiam estar envolvidas nos mecanismos de
analgesia da fibromialgia. Outro estudo
(6)
desse mesmo
grupo investigou como se comportavam as concentrações
da Met-encefalina-Arg
6
-Phe
7
(MEAP) e da dinorfina A no
LCR de mulheres com fibromialgia. Ambas as substâncias
estavam elevadas sugerindo que existe uma hipersecreção
de opióides, que dessensibilizariam os receptores,
levando a uma diminuição da capacidade de
modulação da dor. No estudo de Baraniuk e colegas,
(10)
encontrou-se concentração de MEAP três vezes maior em
indivíduos com fibromialgia quando comparados com
indivíduos normais. Opostamente, o estudo de Liu e
colegas
(25)
mostrou baixos níveis de MEAP em indivíduos
com fibromialgia. Talvez essa diferença tenha acontecido
pela diferença de método na análise da substância
estudada.
A redução da capacidade de modulação da dor,
decorrente do aumento dos níveis de dinorfina e
encefalina, leva a inibição pré-sináptica nos neurônios
que secretam substância P no corno dorsal da medula,
acarretando em um aumento da liberação de
substância P.
(24)
A substância P é um peptídeo com 11 aminoácidos,
que atua como neurotransmissor e neuromodulador, e
tem a função de conduzir estímulos álgicos para o
SNC.
(17,26)
As funções fisiológicas da substância P sofrem
influencia da serotonina.
(27)
Estudo de Vaeroy e colabo-
radores,
(16)
com mulheres com fibromialgia, mostrou que
os níveis de substância P eram maiores nestas, quando
comparadas a um grupo controle saudável. Os achados
de Russell e colegas
(17)
confirmaram os achados ante-
riores. Não existe uma explicação para os níveis aumen-
tados de substância P em pacientes com fibromialgia,
mas considerando sua estreita relação com a nocicepção,
pode-se dizer que qualquer defeito em sua produção,
atividade funcional ou degradação podem levar a
percepção anormal da dor.
(17)
Dessa forma, supõe-se
que a substância P seja um dos responsáveis pela
hiperalgesia na fibromialgia.
(4)
A síntese da substância P nas fibras C aferentes
primárias é regulada pelo NGF.
(19)
Estudos experimentais
em modelos animais vêm demonstrando o papel nas
neurotrofinas nos mecanismos fisiopatológicos da hiperal-
gesia
(28)
e da dor crônica.
(29)
Estudo de Giovengo e
colegas
(18)
mostrou que os níveis de NGF em pacientes
com fibromialgia eram altos, o que levou a se pensar no
NGF como um dos responsáveis pela sintomatologia
dolorosa da fibromialgia. Resultados semelhantes foram
encontrados por Sarchielli e colaboradores,
(22)
que, além
de avaliarem o NGF, avaliaram também o BDNF e gluta-
mato, e encontraram níveis elevados de ambos no LCR
de pacientes com fibromialgia. Em outro estudo realizado
por Sarchielli e colegas,
(21)
foram analisadas as substâncias
GDNF e somatostatina e as mesmas encontravam-se em
níveis menores no LCR de indivíduos com fibromialgia.
Os fatores neurotróficos parecem influenciar em
alterações anatômicas, neuroquímicas e funcionais de
neurônios sensoriais e trigeminais na fibromialgia, de
modo que se tem atribuído ao NGF o papel da sensi-
bilização periférica dos nociceptores e ao BDNF a modu-
lação central da dor.
(22)
Em humanos adultos, o NGF
também tem demonstrado sua função na hiperalgesia.
(30)
O aumento dos níveis de NGF e BDNF leva a uma poten-
ciação da transmissão glutamatérgica,
(31)
e esse meca-
nismo contribuiria para a sensibilização central sustentada
em estados de dor crônica.
(32)
Outro fator neurotrófico
envolvido na dor é o GDNF, que exerce influência sob a
expressão da somatostatina, um neuropeptideo com
função antinociceptiva.
(33)
ALTERAÇÕES NO LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO EM PACIENTES COM FIBROMIALGIA
10 Headache Medicine, v.6, n.1, p.6-11, Jan./Fev./ Mar. 2015
LIMA LC, VALENÇA MM
Os aminoácidos excitatórios exercem um papel
fundamental na transmissão da dor, sendo o glutamato
é o principal deles. Estudos de Peres e colegas
(8)
mostraram
que os níveis de glutamato em pacientes com fibromialgia
eram elevados. Os mesmos achados foram encontrados
por Sarchielli e colegas.
(22)
Por outro lado, estudo de
Larson e colegas
(19)
não encontrou alterações nos níveis
dos aminoácidos avaliados nos pacientes com fibro-
mialgia. Talvez a pequena amostra tenha interferido nos
resultados. Os tender points, encontrados na fibromialgia,
podem ser considerados alodinia de pressão, prova-
velmente decorrente da sensibilização central, que pode
ser resultado de uma atividade exacerbada do gluta-
mato.
(8)
Os estudos de Russell e colaboradores
(7)
e de
Legangneux e colegas
(20)
mostraram que indivíduos com
fibromialgia apresentam níveis baixos de serotonina,
porém sem diferença significativa em relação ao grupo
controle noradrenalina e dopamina no LCR. O estudo
de Legangneux e colaboradores
(20)
ainda demonstrou
que os níveis de serotonina plaquetária estão elevados,
sugerindo que uma deficiência funcional da serotonina
pode estar envolvida no mecanismo fisiopatológico da
fibromialgia. A ocorrência de deficiência na noradrenalina
e na dopamina, simultaneamente à serotonina, sugere
que a deficiência da serotonina é apenas parte de um
processo ainda maior.
(7)
A redução nos níveis centrais de
aminas biogênicas pode aumentar a sensibilidade a estí-
mulos dolorosos, uma característica importante da fibro-
mialgia. A serotonina é um mediador da percepção da
dor, de alterações psiquiátricas, da função intestinal e
também do sono profundo, podendo gerar manifes-
tações típicas da fibromialgia.
(20)
Estudos que relacionam a hipocretina à fibromialgia
ainda são escassos. Apenas um artigo foi encontrado e
nesse, os níveis da substância no LCR não foram diferentes
dos níveis encontrados no grupo controle. A hipocretina
é um neuropeptídeo que provoca alterações no sono,
uma característica marcante na fibromialgia. A
administração central da hipocretina também apresenta
efeito analgésico.
(23)
Em estudos experimentais com
animais, a privação aguda do sono aumentou os níveis
de hipocretina no LCR.
(34,35)
Na fibromialgia, observamos
que muitos pacientes apresenta sonolência diurna, mas
esse fator não apresentou associação com alterações nos
níveis de hipocretina.
(23)
Assim como a hipocretina, a homocisteína também
é pouco estudada. O único artigo encontrado sobre o
tema mostrou que indivíduos com fibromialgia apre-
sentavam níveis de hosmocisteina no LCR maiores que o
grupo controle. O estudo concluiu que esses níveis
elevados não são específicos da fibromialgia, sendo uma
característica comum a várias doenças neuropsiquiátricas.
Resumidamente, foi possível observar os seguintes
comportamentos das substâncias com funções neuro-
transmissoras ou neuromoduladoras no LCR:
1) Níveis aumentados: substância P, dinorfina A,
MEAP, Homocisteína, NGF, glutamato e BDNF;
2) Níveis diminuídos: noradrenalina, dopamina,
serotonina, GDNF e somatostatina;
3) Níveis inalterados: hipocretina, β-endorfina e,
aminoácidos excitatórios.
CONCLUSÃO
A presente revisão mostrou o comportamento de
algumas substâncias encontradas no SNC ou a ele
ligadas em pacientes com fibromialgia. Apesar de ser
uma doença de etiologia incerta, foi possível observar
que muitas das substâncias estudadas apresentam relação
com a fibromialgia, o que corrobora com algumas
pesquisas que definem a fibromialgia como uma doença
do SNC, seja por apresentar alterações no sistema
neuroendócrino e sistema nervoso autônomo, ou por
apresentar alterações nas concentrações de neuro-
transmissores e neuropeptídios no LCR.
REFERÊNCIAS
1. Wolfe F, Anederson J, Russell IJ, et al. The prevalence and
characteristics of fibromyalgia in general population. Arthritis
Rheum. 1995;38(1):19-28.
2. Clauwn DJ. Fibromyalgia: an overview. Am J Med. 2009; 122(12)
Suppl 1,S3-S13.
3. Valença MM, Medeiros FL, Martins HA, et al. Neuroendocrine
dysfunction in fibromyalgia and migraine. Curr Pain Headache
Rep. 2009;13:358-64.
4. Vaeroy H, Helle R, Forre O, et al. Cerebrospinal fluid levels of ?-
endorphin in patients with fibromyalgia (fibrositis syndrome). J
Rheumatol. 1988;5:12. (a)
5. Regland B, Andersson M, Bagby J, et al. Increased concentratios
of homocysteine in the cerebrospinal fluid in patients with
fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Scand J Rheumatol.
1997;26:301-7.
6. Vaeroy H, Nyberg F, Terenius L. No evidence for endorphin
deficiency in fibromyalgia following investigation of cerebrospinal
fluid (CSF) dynorphin A and Met-enkephalin-Arg6-Phe7. Pain.
1991;46:139-43
7. Russell IJ, Vaeroy H, Javors M, Nyberg F. Cerebrospinal fluid
biogenic amine metabolites in fibromyalgia/fibrositis syndrome
and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992;35(5):550-6.
Headache Medicine, v.6, n.1, p.6-11, Jan./Fev./ Mar. 2015 11
Correspondência
Louana Cassiano da S. LimaLouana Cassiano da S. Lima
Louana Cassiano da S. LimaLouana Cassiano da S. Lima
Louana Cassiano da S. Lima
Rua 9 de Janeiro, 92A, Centro
55660-000 – Bezerros, PE
louana_cs@hotmail.com
8. Peres MF, Zukerman E, Senne Soares CA, et al. Cerebrospinal
fluid glutamate levels in chronic migraine. Cephalalgia. 2004;
24(9):735-9.
9. Vaerøy H, Sakurada T, Førre O, et al. Modulation of pain in
fibromyalgia (fibrositis syndrome): cerebrospinal fluid (CSF)
investigation of pain related neuropeptides with special
reference to calcitonin gene related peptide (CGRP). J Rheumatol
Suppl. 1989;19:94-7.
10. Baraniuk JN, Whalen G, Cunningham J, Clauw DJ.
Cerebrospinal fluid levels of opioid peptides in fibromyalgia
and chronic low back pain. BMC Musculoskelet Disord.
2004;5(48).
11. Adler GK, Geenen R. Hypothalamic-pituitary-adrenal and
autonomic nervous system functioning in fibromyalgia. Rheum
Dis Clin N Am. 2005; 31(1):187-202.
12. Robinson ME, Craggs JG, Prince DD et al. Gray matter volumes
of pain-related brain areas are decreased in fibromyalgia
syndrome. J Pain. 2011;12(4):436-43.
13. Bradley LA. Pathophysiology of fibromyalgia. Am J Med. 2009;
22(12) Suppl 1:S22-S30.
14. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB et al. The American College of
Rheumatology 1990 criteria for the Classification of fibromyalgia.
Report of the multicenter criteria committee. Arthritis Rheum.
1990;3:160-72.
15. Wolfe F, Clauwn DJ, Fitzcharles M, et al. Fibromyalgia criteria
and severity scales for clinical and epidemiological studies: a
modification of the ACR preliminary diagnostic criteria for
fibromyalgia. J Rheumatol. 2010;38(6):1113-22.
16. Vaerøy H, Helle R, Førre O, et al. Elevated CSF levels of
substance P and high incidence of Raynaud phenomenon in
patients with fibromyalgia: new features for diagnosis. Pain.
1988;32(1):21-6. (b)
17. Russell IJ, Orr MD, Littman B, et al. Elevated cerebrospinal fluid
levels of substance P in patients with the fibromyalgia syndrome.
Arthritis & Rheumatism. 1994;37(11):1593-1601.
18. Giovengo SL, Russell IJ, Larson AA. Increased concentrations of
nerve growth factor in cerebrospinal fluid of patients with
fibromyalgia. J Rheumatol. 1999; 26(7).
19. Larson AA, Giovengo SL, Russell IJ, Michalek JE. Changes in the
concentration of amino acids in the cerebrospinal fluid that
correlate with pain in patients with fibromyalgia: implications
for nitric oxide pathways. Pain. 2000; 87:201-11.
20. Legangnaux E, Mora JJ, Spreux-Varoquaux O, et al.
Cerebrospinal fluid biogenic amine metabolites, plasma-rich
platelet serotonina and [3H]imipramine reuptake in the primary
fibromyalgia syndrome. Rheumatology. 2001;40:290-6.
21. Sarchielli P, Alberti A, Candelieri A, et al. Glial cell-derived
neurotrophic factor and somatostatin levels in cerebrospinal
fluid of patients affected by chronic migraine. Cephalalgia. 2005;
26:409-15.
22. Sarchielli P, Mancini ML, Floridi A, et al. Increased levels
of neurotrophins are not specific for chronic migraine:
evidence from primary fibromyalgia syndrome. J Pain.
2007;8(9):737-45.
23. Taiwo OB, Russell IJ, Mignot E, et al. Normal cerebrospinal fluid
levels of hypocretin-1 (orexin A) in patients with fibromyalgia
syndrome. Sleep Medicine. 2007;8:260-65.
24. Ramanathan S, Panksepp J, Johnson B. Is fibromyalgia an
endocrine/endorphin deficit disorder? Is low dose naltrexone a
new treatment option? Psychosomatics. 2012; 53:591-4.
25. Liu Z Welin M, Bragee B, Nyberg F. A high-recovery extraction
procedure for quantitative analysis of substance P and peptides
in human cerebrospinal fluid. Peptides. 2000; 21(6):853-60.
26. Gur A, Oktayoglu P. Central nervous system abnormalities in
fibromyalgia and chronic fatigue syndrome: new concepts in
treatment. Curr Pharm Des 2008, 14(13):1274-94.
27. Murphy RM, Zemlan FP. Differential effects of substance P on
serotonin-modulated spinal nociceptive reflexes.
Psychopharmacology (Berlin). 1987; 93:118-21.
28. Gould HJ, Gould TN, England JD, et al. A possible role for nerve
growth factor in the augmentation of sodium channels in models
of chronic pain. Brain Res. 2000; 854(1-2): 19-29.
29. Melemedjian OK, Tillu DV, Asiedu MN, et al. BDNF regulates
atypical PKC at spinal synapses to initiate and maintain a
centralized chronic pain state. Mol Pain. 2013; 20(9):12.
30. Lewin GR, Mendell LM. Nerve growth factor and nociception.
Trends Neurosci. 1993; 13:2136:48.
31. Sarchielli P, Alberti A, Gallai B, et al. Brain-derived neurotrophic
factorin cerebrospinal fluid of patients with chronic daily
headache: relationship with nerve growth factor and glutamate
levels. J Headache Pain. 2002; 4:115-27.
32. Nygraha B, Engeli S, Gutenbrunner C. Brain-derived neurotrophic
factor and exercise in fibromyalgia syndrome patients: a mini
review. Rheumatol Int. 2012; 32(9): 2593-9.
33. Malcangio M. GDNF and somatostatin in sensory neurons.
Curr Opin Pharmacol. 2003; 3:41-5
34. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, et al. Fluctuation of extracellular
hypocretin-1 (orexin A) levels in the rat in relation to the light-
dark cycle and sleep-wake activities. Eur J Neurosci. 2001;
14:1075-81.
35. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, et al. Circadian and
homeostatic regulation of hypocretin in a primate model:
implications for the consolidation of wakefulness. J Neurosci.
2003; 23: 3555-60.
Recebido: 3 julho 2014
Aceito: 2 novembro 2014
ALTERAÇÕES NO LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO EM PACIENTES COM FIBROMIALGIA
