20 Headache Medicine, v.4, n.1, p.20-24, Jan./Feb./Mar. 2013

Síndrome serotoninérgica e as triptanas

Serotonin syndrome and the triptans

VIEW AND REVIEWVIEW AND REVIEW

VIEW AND REVIEW

Roldão Faleiro de Almeida

, Fernando Kowacs

Ambulatório de Cefaleia do Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais, Hospital Belo Horizonte,

Belo Horizonte, MG, Brasil

Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre

Hospital Mmoinhos de Vento, Porto Alegre, RS, Brasil

Almeida RF, Kowacs F. Síndrome serotoninérgica e as triptanas. Headache Medicine. 2013;4(1):20-4

RESUMORESUMO

RESUMO

A síndrome serotoninérgica (SS) é uma reação adversa

decorrente da ação combinada de duas ou mais drogas

serotoninérgicas, ou até mesmo de uma única droga, que

pode colocar em risco a vida do paciente. Esta condição é

uma reação tóxica aguda às substâncias que realçam a

atividade serotoninérgica em certas sinapses do sistema

nervoso central e periférico. O quadro clínico da SS é cons-

tituído pela tríade: alteração do estado mental, hiperatividade

autonômica e anormalidades neuromusculares. A sua

severidade varia de casos leves a casos fatais. Esta síndrome

tem início rápido e curso, geralmente autolimitado, melho-

rando assim que a medicação envolvida é retirada. Em

2006, o FDA (Food and Drug Administration, órgão

regulador do governo norteamericano) emitiu um alerta sobre

a possibilidade da SS ocorrer em pacientes que fazem uso

combinado de triptanas e inibidores seletivos da recaptação

da serotonina ou inibidores seletivos da recaptação da

noradrenalina e serotonina (os chamados inibidores duais).

No entanto, a despeito desta declaração, os dados parecem

ser insuficientes para que se possa dizer se esta combinação,

de fato, aumenta o risco da ocorrência desta síndrome.

alavrasalavras

alavras

chaves:chaves:

chaves: Síndrome serotoninérgica; Toxicidade;

Interaçõoes farmacolóogicas; Triptanas; Inibidores da

receptação da serotonina; Inibidores da recaptação

adrenérgica; Agonistas dos receptores serotonérgicos

ABSTRACTABSTRACT

ABSTRACT

Serotonin syndrome (SS) is a potentially life-threatening adverse

drug reaction that can result from interaction between two or

more serotoninergic drugs and even from the use of a single

serotoninergic drug. This condition is an acute toxic reaction

to substances that enhance serotoninergic activity at certain

synapses either within the central or the periphery. Clinical

features of SS consist of the triad: altered mental status,

autonomic hyperactivity and neuromuscular abnormalities. The

severity of SS cases ranges from mild to fatal. This syndrome

has a rapid onset and, in most of the cases, is a self-limiting

condition that improves on cessation of the offending drugs.

In 2006, US Food and Drug Administration (FDA) issued an

alert about the presumptive ocurrence of SS with combined

use of triptans and selective serotonin re-uptake inhibitors or

selective serotonin/norepinephrine re-uptake inhibitors (The

so called dual selective inhibitors). Nonetheless, despite this

statement, insufficient data are available to judge whether this

combination actually increases the risk of serotonin syndrome.

eywords:eywords:

eywords: Serotonin syndrome; toxicity, drug interactions;

triptans; serotonin reuptake inhibitors; adrenergic reuptake

inhibitors, serotonin receptors agonists.

INTRODUÇÃO

A síndrome serotoninérgica (SS), também conhecida

como toxicidade serotoninérgica, é uma condição

formada por uma constelação de manifestações clíni-

cas, decorrentes do aumento da atividade serotoni-

nérgica ao nível do sistema nervoso, central e periférico.

Esta, por sua vez, é consequência da ação combinada

(ou até mesmo isolada) de drogas que aumentam,

através de mecanismos e sítios diferentes, o tônus seroto-

ninérgico.

(1)

É muito importante salientar que a SS não é

uma condição idiopática ou idiossincrásica, mas sim

previsível, mesmo que inevitável.

(2-5)

A SS é definida como

Headache Medicine, v.4, n.1, p.20-24, Jan./Feb./Mar. 2013 21

uma tríade formada por alterações do estado mental,

sinais de hiperatividade autonômica e anormalidades

neuromusculares, porém nem sempre todas estas altera-

ções estão presentes.

(2,6)

A síndrome serotoninérgica pode

ocorrer como uma reação adversa a doses terapêuticas

ou excessivas de uma droga, bem como pela combi-

nação de drogas serotoninérgicas, também em doses

habituais ou excessivas.

(1)

Outro aspecto importante a ser

salientado é que mais de 85% dos médicos desconhecem

esta síndrome.

(2,6)

A incidência da SS reflete o crescente número de

agentes serotoninérgicos na prática médica diária. Em

2002, o Toxic Exposure Surveillance System reportou

26.733 casos de exposição aos inibidores seletivos da

recaptação da serotonina (ISRSs) que causaram efeito

tóxico significativo em 7.349 pacientes, resultando em

93 mortes.

(2)

A SS ocorre entre 14% e 16% das pessoas

que fazem uso dos ISRS, de modo que este grupo de

medicamentos parece ser o mais comumente implicado

nesta síndrome.

(1,2)

Em relação à idade, esta condição

pode afligir pacientes de todas as idades, incluindo

idosos e crianças.

(2)

DROGAS ENVOLVIDAS NA SÍNDROME

SEROTONINÉRGICA

Existem vários fármacos que, agindo em diferentes

sítios ou por diferentes mecanismos, podem causar a

síndrome serotoninérgica: L-triptofano, lítio, inibidores

seletivos da recaptação da serotonina ou de ação dual,

antidepressivos tricíclicos, medicamentos redutores de

peso, selegilina, tramadol, inibidores da enzima mono-

aminoxidade (IMAOs) e hipericum perfuratum, conhecida

também como "erva de São João".

(1,2,3,7)

Ao que parece,

a buspirona, a bromocriptina e o LSD não estão

envolvidos na SS.

(5)

FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia da síndrome serotoninérgica ainda

não está totalmente compreendida. A serotonina (5-

hidroxitriptamina) é uma monoamina encontrada no

sistema nervoso central, plaquetas e, principalmente, nos

intestinos (vem daí a denominação enteramina), sendo

sintetizada a partir do aminoácido L-triptofano e cata-

bolizada pela enzima monoaminoxidase.

(4,8)

A serotonina

age tanto perifericamente, sobre os vasos e músculos,

regulando o tônus vascular e a motilidade gastrointestinal,

como de forma central, influenciando a percepção da

dor, o humor, o comportamento afetivo e o sono.

(2,4)

Até

o momento, conhecemos sete tipos de receptores seroto-

ninérgicos, com seus respectivos subtipos. O papel de

muito deles não está totalmente esclarecido, mas há fortes

evidências de que os receptores 5-HT2A estão implicados

no desencadeamento da SS.

(1-4,6)

É provável, por outro

lado, que não haja participação dos receptores 5-HT1A

no seu desencadeamento.

(5)

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O quadro clínico da síndrome serotoninérgica

repousa-se sobre três pilares, quais sejam, a alteração

do estado mental, anormalidades neuromusculares e

hiperatividade autonômica.

(1,2)

Os achados estatistica-

mente mais associados à SS são primariamente as

manifestações neuromusculares, como clônus ocular,

clônus muscular (espontâneo ou induzido), hipertonia

muscular e hiperreflexia osteotendinosa profunda.

(1,2)

Geralmente, o aumento dos reflexos tendinosos e o clônus

muscular são mais acentuados nos membros inferiores.

(1,2)

Dentre as manifestações autonômicas, as mais encon-

tradas são a taquicardia, a midríase e a diaforese; e

dentre as alterações do estado mental, são encontradas

a agitação e o delirium.

(2)

A hipertermia (>38 graus),

que é consequência da hipertonia muscular, não está

fortemente associada à SS, mas a sua presença denota

os casos mais severos.

(2)

O início das manifestações geral-

mente é rápido, sendo que em torno de 60% dos casos

os sintomas surgem entre seis e oito horas após o início

(ou aumento da dose) da medicação envolvida ou o

acréscimo de uma segunda droga serotoninérgica.

(2,3)

DIAGNÓSTICO

Diante de um caso suspeito, é fundamental fazer

um rápido levantamento sobre os medicamentos utiliza-

dos pelo paciente, e também se foi introduzido um novo

fármaco. Desta forma, ao abordarmos um paciente que

se apresenta agitado, sudoreico, taquicárdico, com

pupilas midriáticas, e, principalmente com hipertonia

muscular, clônus muscular e aumento dos reflexos

ostendinosos profundos, há que considerar o diagnóstico

da síndrome serotoninéergica. Lembramos que o clônus

talvez seja o achado mais importante, e que a

hipertermia, quando ocorre, indica os casos mais

graves.

(2)

Os exames complementares não confirmam

o diagnóstico da síndrome serotoninérgica, mas sim as

suas complicações.

(2,3)

SÍNDROME SEROTONINÉRGICA E AS TRIPTANAS

22 Headache Medicine, v.4, n.1, p.20-24, Jan./Feb./Mar. 2013

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Os critérios de Hunter apresentam maior sensibi-

lidade e especificidade, sendo, portanto, os mais

recomendados.

(1-3)

Por outro lado, oss critérios de

Sternbach apresentam sensibilidade e especificidade

menores, podendo excluir assim, os casos leves ou de

evolução subaguda.

(1-3)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Dentre várias condições incluídas no diagnóstico

diferencial da SS, a síndrome anticolinérgica, a síndrome

neuroléptica maligna e a hipertermia maligna figuram-

se como as mais importantes.

(1-3)

Outra condição de rara

ocorrência, mas vque pode colocar a vida do paciente

em risco, é a síndrome decorrente da retirada do baclofen,

a qual se caracteriza por aumento de temperatura,

instabilidade autonômica, espasmo e rigidez musculares.

Esta síndrome apresenta boa resposta aos antagonistas

dos receptores 5-HT2A, como a ciproheptadina.

(1)

TRATAMENTO

Com finalidade terapêutica, podemos dividir a

síndrome serotoninérgica (SS) em três graus de seve-

ridade:

(1-3)

–

Síndrome serotoninégica com manifestaçõesSíndrome serotoninégica com manifestações

Síndrome serotoninégica com manifestações

levesleves

leves: este quadro geralmente decorre de uma reação

adversa a uma única droga usada em doses terapêuticas.

Os sintomas e sinais desaparecem assim que a medica-

ção envolvida é retirada. Neste caso, além da moni-

torização do paciente, são indicados os benzo-

diazepínicos;

–

Síndrome serotoninégica com manifestaçõesSíndrome serotoninégica com manifestações

Síndrome serotoninégica com manifestações

moderadasmoderadas

moderadas: geralmente decorre do uso excessivo de

uma única droga, sendo que nestes casos, a cipro-

heptadina (antagonista dos receptores 5-HT2A) pode ser

indicada.

–

Síndrome serotoninégica com manifestaçõesSíndrome serotoninégica com manifestações

Síndrome serotoninégica com manifestações

graves (crise serotoninérgica)graves (crise serotoninérgica)

graves (crise serotoninérgica): geralmente este

quadro surge em decorrência da combinação de drogas

serotoninérgicas que agem em sítios diferentes (ISRS +

IMAO). Neste caso, em decorrência da hipertonia mus-

cular, ocorre acentuada hipertermia (temperatura acima

de 41 graus), podendo consequentemente ocorrer rabdo-

miólise, insuficiência renal e coagulação intravascular

disseminada. Este quadro configura, portanto, uma

emergência médica, sendo necessárias medidas urgentes

e mais agressivas como sedação, relaxamento muscular,

intubação e o resfriamento corporal. Como a hipertermia

é decorrente da rigidez muscular, e não de alteração

hipotalâmica, os medicamentos antipiréticos são inefi-

cazes. A mortalidade varia de 2% a 12%.

Com o tratamento adequado, o quadro clínico é

revertido dentro de 24 horas em 60% dos pacientes, mas

quando a SS decorre de drogas de meia-vida longa, os

sinais e sintomas podem permanecer por mais tempo.

(7)

DISCUSSÃO

Há quase 50 anos a serotonina tem sido implicada

na fisiopatologia da enxaqueca, embora o seu meca-

nismo ainda não tenha sido totalmente elucidado. A

hipótese de que pacientes migranosos apresentam

cronicamente baixos níveis de serotonina é sustentada

há muito tempo.

(8)

Existe uma anormalidade da atividade

serotoninérgica na enxaqueca e na depressão, e os

medicamentos que modificam esta atividade podem ser

efetivos nestas duas moléstias, ou seja, as triptanas e os

antidepressivos. Portanto, não é surpreendente saber que

portadores de enxaqueca fazem uso combinado destes

fármacos.

(7,9)

Em julho de 2006, o FDA emitiu um alerta, sugerindo

que a combinação de uma triptana com antidepressivos

de ação dual ou inibidores seletivos de recepção da

serotonina (ISRSs) aumentaria o risco de ocorrência da

síndrome serotoninérgica. Foram citados 29 casos e

posteriormente, mais onze casos foram reportados ao

FDA, todos com nível de evidência IV.

(7)

Dentre os 29

casos citados pelo FDA, apenas um terço preencheu os

critérios de Sternbach e nenhum deles preencheu os

critérios de Hunter.

(7,9,11,12)

Durante o período de 2003 a

2004, 3.874.367 pacientes fizeram uso de triptanas,

50.402.149 usaram ISRSs ou antidepressivos de ação

dual e 694.276 usaram simultaneamente estes fárma-

cos.

(12)

Estima-se que a incidência anual da SS decorrente

do uso combinado de triptanas e ISRS seja de <0,03%,

sendo a dos casos que podem colocar a vida do

paciente em risco <0,002%.

(11)

Portanto, a incidência dos

casos de SS decorrentes do uso combinado de uma

triptana e um ISRS seria menor que a dos casos decorrentes

do uso isolado deste antidepressivo.

(11)

Mas, será que o uso das triptanas aumenta o risco

de ocorrência da síndrome serotoninérgica? No relato

de onze casos de suposta SS decorrente do uso de

triptanas, os autores não detalharam os casos, nem

citaram se eles preencheram os critérios de Sternbach ou

ALMEIDA RF, KOWACS F

Headache Medicine, v.4, n.1, p.20-24, Jan./Feb./Mar. 2013 23

de Hunter.

(7)

Por outro lado, esta síndrome pode ocorrer

quando os ISRSs são usados isoladamente.

(11)

Acredita-

se que a síndrome serotoninérgica seja devida a estimu-

lação dos receptores 5-HT2A, sendo pouco provável a

participação dos receptores 5-HT1A.

(5)

Por outro lado,

as triptanas são agonistas dos receptores 5-HT1B,

5-HT1D e 5-HT1F, possuindo alta afinidade por estes

receptores, e baixa afinidade pelos receptores 5-HT1A.

(7)

As triptanas não apresentam atividade farmacológica

sobre os receptores 5-HT2A, se usadas em doses indica-

das para o uso clínico.

(6,11)

Portanto, se esta síndrome

decorre da ativação excessiva dos receptores 5-HT2A, a

adição das triptanas não aumentaria o risco.

(11)

Em um grupo de 1.874 pacientes que fizeram uso

combinado de sumatriptana subcutâneo e ISRS, nenhum

caso de síndrome serotoninérgica foi relatado.

(11)

Em doze

pacientes que usaram concomitantemente paroxetina e

rizatriptana, também nenhum caso de SS foi relatado,

sendo que o mesmo ocorreu em 16 pacientes que usaram

zolmitriptana e fluoxetina.

(11)

Mathew e colaboradores

(13)

relataram seis pacientes

migranosos que teriam desenvolvido suposta síndrome

serotoninérgica, sendo que cinco faziam uso combinado

de sumaptriptana ou diidroergotamina com drogas

serotoninérgicas, porém sem preencher os critérios de

Hunter.

(5)

No Brasil, Kavazzalli e Grezesuik

(14)

relataram, em

1999, o primeiro caso de síndrome serotoninérgica

desencadeada pelo uso isolado de paroxetina, e em

dose terapêutica (20 mg/dia). No Canadá, Franck

também relatou um caso se SS atribuída ao uso de dose

terapêutica de paroxetina em um paciente masculino de

80 anos de idade.

(3)

Bonetto e colaboradores

(15)

relataram um caso de

síndrome serotoninérgica acompanhada de crises con-

vulsivas e rabdomiólise induzidas pelo uso concomitante

de fluoxetina (60 mg/dia), Hypericum perfuratum ("erva

de São João") e eletriptana, citando que crises epilépticas

poderiam ocorrer em casos severos. Em relação a esta

publicação, Evans posicionou-se da seguinte forma

(10)

"Eu li o artigo ‘Síndrome serotoninérgica e rabdomiólise

induzida pelo uso concomitante de triptanas, fluoxetina e

hypericum, por Bonetto et al, com preocupação…”

Acreditamos que Evans tinha razão para preocupar-se,

pois este relato gerou algumas dúvidas, e, além do mais,

as manifestações descritas não preenchiam os critérios

de Hunter, mais sensíveis e específicos que aqueles de

Sternbach.

(1-3)

CONCLUSÃO

A síndrome serotoninérgica provavelmente é uma

condição mais prevalente do que podemos imaginar,

uma vez que ela é desconhecida pela vasta maioria dos

médicos, não sendo, portanto, diagnosticada e repor-

tada. Os casos mais severos desta síndrome decorrem

da combinação de medicamentos que atuam em sítios

diversos, como os IMAOs e os ISRSs ou os antidepressivos

duais, levando a uma estimulação excessiva dos recep-

tores 5-HT2A.

Quanto às triptanas, não há dados suficientes para

que possamos julgar se estas drogas, agindo isolada-

mente, ou associadas aos ISRSs ou antidepressivos de

ação dual possam, de fato, desencadear a síndrome

serotoninérgica. Como concluiu John Rothrock, editor do

periódico Headache:

(9)

"Não obstante, o uso simultâneo

de antidepressivos e triptanas parece ser justificado sob o

ponto- de- vista clínico". Devido à seriedade desta síndro-

me, devemos ser prudentes e aguardar novos relatos.

Apesar de tudo, podemos concluir que, em relação ao

envolvimento das triptanas na síndrome serotoninérgica,

talvez haja "muita fumaça e pouco fogo".

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SÍNDROME SEROTONINÉRGICA E AS TRIPTANAS

24 Headache Medicine, v.4, n.1, p.20-24, Jan./Feb./Mar. 2013

Correspondence

Roldão Faleiro de AlmeidaRoldão Faleiro de Almeida

Roldão Faleiro de Almeida

Rua Castelo de Guimarães, 471/401 - Bairro Castelo

31330-250 – Belo Horizonte, MG

E-mail: roldaoalmeida@ig.com.br

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