Headache Medicine, v.3, n.4, p.181-187, Oct./Nov./Dec. 2012 181

Revisão dos principais fatores de risco para

cronificação da enxaqueca

Review of major risk factors for chronic migraine

VIEW AND REVIEWVIEW AND REVIEW

VIEW AND REVIEW

RESUMORESUMO

RESUMO

A enxaqueca é uma doença crônica com manifestações

episódicas que pode progredir num determinado grupo de

pacientes para uma forma mais frequente (15 ou mais dias

ao mês) e incapacitante. Esse processo ocorre com uma taxa

de cerca de 3% ao ano e denominamos de enxaqueca crônica.

Os fatores de risco que levam a este processo de transformação

de uma enxaqueca episódica em crônica é um assunto

importante no tratamento destes doentes. Nós realizamos uma

revisão sistemática através da United States National Library

of Medicine (PUBMED) usando os termos "chronic migraine"

e selecionamos dentre aqueles que eram pertinentes ao estudo

dos fatores de risco para ocorrência da enxaqueca crônica.

alavrasalavras

alavras

chavechave

chave: Enxaqueca crônica; Fatores de risco

ABSTRACTABSTRACT

ABSTRACT

Migraine is a chronic disease with episodic manifestations

that can progress in a particular group of patients to a more

frequent (15 or more days per month) and disabling form.

This process occurs at a rate of about 3% per year and is

called chronic migraine.The risk factors that lead to this process

of transformation of episodic migraine into a chronic illness is

an important issue in such patients. We performed a systematic

review by the United States National Library of Medicine

(PUBMED) using the terms "chronic migraine" and selected

from among those that were pertinent to the study of risk factors

for the occurrence of chronic migraine.

Keywords:Keywords:

Keywords: Chronic migraine; Risk factors

INTRODUÇÃO

A cefaleia crônica diária (CCD) é um termo que des-

creve diferentes diagnósticos, que têm em comum a alta

frequência das crises de dor de cabeça independente-

mente de sua intensidade, ocorrendo 15 ou mais dias

por mês. Em estudos populacionais, a prevalência da

CCD é de cerca de 3% a 4%

(1,2)

e sua incidência em

cerca de 3/100 indivíduos/ano.

(3)

Os tipos primários de CCD podem ser divididos

naqueles com longa duração, cujas crises duram mais

de quatro horas, que incluem a enxaqueca crônica,

cefaleia tensional crônica, nova cefaleia persistente diária

de início súbito e a hemicrânia contínua. A CCD de curta

duração (duração inferior a quatro horas) inclui cefaleia

em salvas crônica, hemicrânia paroxística crônica, cefaleia

em facada idiopática, cefaleia hípnica, e a cefaleia

neuralgiforme de curta duração com injeção conjuntival

e lacrimejamento (SUNCT).

(4)

A maioria dos pacientes com CCD tem sido diag-

nosticada como enxaqueca crônica ou cefaleia tensional

crônica.

A enxaqueca é uma doença crônica com mani-

festações episódicas que progride em alguns pacientes.

Como não evolui na maioria dos pacientes, a identi-

ficação de fatores de risco que possam levar à trans-

formação de um quadro episódico (menos de 15 crises

ao mês) para um quadro crônico (15 ou mais crises ao

mês) passa ser um importante assunto para a prevenção

de um quadro tão debilitante.

(5,6)

Carlos Alberto da Silva de Jesus

Mario Fernando Prieto Peres

Universidade Federal de São Paulo – Unifesp – São Paulo, SP, Brasil

Jesus CAS, Peres MFP. Review of major risk factors for chronic migraine.

Headache Medicine. 2012;3(4):181-7

182 Headache Medicine, v.3, n.4, p. 181-187, Oct./Nov./Dec. 2012

JESUS CAS, PERES MFP

O processo de cronificação especifica o aumento

da frequência das crises, fato este que pode ser consi-

derado empírico, usando-se como corte o número de

15 dias ou mais ao mês. Mais importante seria compre-

endermos os processos fisiopatológicos envolvidos neste

processo.

Podemos entender o processo de cronificação de

três maneiras complementares: a transformação clínica,

fisiológica e anatômica

(7)

(Figura 1).

a remissão espontânea para um padrão de alta ou baixa

frequência de cefaleia episódica (menos de 180 dias ao

ano) foi observada em 57%, e menos de uma crise por

semana em 14% dos pacientes portadores de cefaleia

crônica.

Katsavara et al.,

(13)

por sua vez, encontraram uma

taxa de conversão de enxaqueca episódica em cefaleia

crônica diária mais alta, de cerca de 14%.

A prevalência da enxaqueca crônica (referida ante-

riormente como enxaqueca transformada) na população,

com ou sem uso abusivo de medicação, é aproximada-

mente de 1%-2%.

(14)

A cronificação da enxaqueca é caracterizada pelo

aumento progressivo da frequência e duração da

cefaleia, frequentemente associada a redução da intensi-

dade e sintomas acompanhantes.

(15)

A fisiopatologia da dor na cefaleia crônica diária

primária ainda é desconhecida e pode depender de

vários mecanismos biológicos: (a) excitação anormal das

fibras periféricas aferentes nociceptivas (talvez pela

inflamação neurogênica repetitiva); (b) responsividade

aumentada núcleo caudal do trigêmeo e dos neurônios

da coluna dorsal (sensibilização central); (c) modulação

alterada do controle da dor central; (d) dor espontânea

central devido à ativação das células no bulbo; (e) uma

combinação destes fatores.

(16)

Observações clínicas indicam que as cefaleias crô-

nicas estão associadas com uma hiperalgesia persistente

e alodínia.

(17)

Estímulos nociceptivos prolongados pode-

riam não apenas iniciar a sensibilização dos circuitos

centrais da dor, mas também poderiam causar uma

neuroplasticidade nestes circuitos levando à transfor-

mação da cefaleia episódica em crônica.

(18,19)

A frequência da cefaleia é um fator de risco impor-

tante para a transformação de uma cefaleia episódica

em crônica,

(12)

sendo que uma frequência basal de

quatro a cinco dias de cefaleia por mês foi identificada

como o limiar para um aumento do risco de transfor-

mação para formas crônicas de cefaleia incluindo a

enxaqueca crônica.

(20)

A substância cinzenta periaquedutal, que constitui o

centro de um circuito neuronal antinoceptivo descendente,

apresenta uma deterioração progressiva na homeostase

do ferro tanto na enxaqueca episódica quanto na CCD,

possivelmente causada por crises repetidas de enxa-

queca, o que sugere o papel da substância cinzenta peri-

aquedutal como possível gerador da crises de enxaqueca,

potencialmente pelo controle disfuncional do sistema

nociceptivo trigeminovascular.

(21)

Figura 1. Podemos entender o processo de cronificação de três

maneiras complementares: a transformação clínica, fisiológica e

anatômica.

A transformação clínica, como já foi citado, refere-

se ao aumento da frequência das crises. Sua incidência

é menos estudada do que a prevalência da enxaqueca

crônica. Vale a pena ressaltar as diversas denominações

que já foram utilizados para discriminar uma mesma

situação, como cefaleia crônica diária, enxaqueca trans-

formada e enxaqueca crônica, o que evidentemente pode

levar a um viés nos estudos epidemiológicos. Isso ocorreu,

pois a definição dos vários termos não ocorreu de

maneira sistemática ao decorrer das diversas classifi-

cações da International Headache Society,

(8-10)

assim

como das propostas paralelas sugeridas.

(11)

Scher et al.

(12)

mostraram que, durante um ano,

portadores de cefaleias episódicas de baixa frequência

(2-104 dias por ano) apresentam um risco anual de 6%

para progredir para um padrão de episódico de alta

frequência (105-179 dias por ano) e um risco de 3%

para desenvolverem uma condição crônica (180 ou mais

dias de cefaleia ao ano); portanto, a incidência da

cefaleia crônica seria ao redor de 3%. No mesmo estudo,

SCP: Substância cinzenta periaquedutal

Headache Medicine, v.3, n.4, p.181-187, Oct./Nov./Dec. 2012 183

Uma das explicações para o acúmulo de ferro na

substância cinzenta periaquedutal, uma estrutura que

normalmente mostra uma alta atividade metabólica e

uma alta circulação de ferro, é que a hiperóxia repetitiva

poderia resultar em lesão celular mediada por radicais

livres, o que predisporia a uma sensibilização central,

que poderia explicar a cefaleia prolongada da enxa-

queca e a mudança do fenótipo da enxaqueca episó-

dica em crônica.

(22)

Haas

(23)

descreveu um caso de um paciente de 16

anos, sem antecedentes de cefaleia, portador de escle-

rose múltipla, em que uma placa desmielinizante na

substância cinzenta periaquedutal causou uma intensa

cefaleia tipo enxaqueca.

No entanto, devemos entender a transformação da

enxaqueca como um processo altamente dinâmico,

sendo que, da mesma forma como existe a cronificação

da enxaqueca, também temos sua remissão no mesmo

paciente.

(24)

O melhor conceito temporal da enxaqueca é que

se trata de uma desordem neurológica crônica caracte-

rizada por episódios recorrentes de cefaleia e sintomas

associados (náuseas, fotofobia, fonofobia, entre outros)

que duram em média de 4 a 72 horas, que, num deter-

minado grupo, pode ocorrer a progressão da cefaleia,

numa condição mais incapacitante.

(5)

Um subgrupo de pacientes que apresentam a

característica de cefaleia diária ou quase diária (dentre

estes a enxaqueca crônica como a mais frequente) tem

um quadro muito incapacitante, com uma diminuição

da qualidade de vida, além de um maior custo finan-

ceiro, levando-se em consideração o valor das medica-

ções e o absenteísmo ou diminuição da qualidade no

trabalho.

O estudo de fatores de risco que levam a um au-

mento da frequência das crises é de suma importância

para atenuarmos uma doença que, mesmo episódica,

já traz grande transtorno para os pacientes.

Em outras doenças crônicas também são estudadas

os fatores de risco para sua piora. Por exemplo, no

diabetes mellitus, o controle do peso, uma dieta espe-

cífica, a realização de exercícios contribuem para uma

evolução melhor. Nos pacientes com epilepsia, o controle

do estresse, evitar a privação do sono são recomenações

rotineiras, e assim por diante podemos enumerar uma

centena de doenças, onde não apenas a prescrição de

uma medicação é a única ferramenta de tratamento.

As comorbidades desempenham um papel impor-

tante neste processo de cefaleia diária ou quase diária.

O conceito de comorbidade é utilizado para se referir à

associação de duas condições que ocorram simultanea-

mente no mesmo indivíduo com uma probabilidade

maior do que o acaso.

(24)

Pacientes com enxaqueca apresentam várias comor-

bidades, as quais podem influenciar a escolha do trata-

mento preventivo. Condições tais como depressão, distúr-

bios do sono, ansiedade, depressão, hipertensão arterial

e obesidade podem aumentar a frequência da cefaleia

e a percepção da dor. Portanto, a identificação e apro-

priado tratamento de todas as condições clinicas comór-

bidas significativas é essencial antes de declarar o paci-

entes com enxaqueca crônica intratável.

(25)

Os fatores de risco podem ser subdividos em modi-

ficáveis e não modificáveis (Tabela 1).

Dentre os fatores de risco não facilmente modificáveis

temos a idade, baixo nível educacional/socioeconômico

e antecedente de trauma de crânio. Dentre os fatores de

risco modificáveis temos a frequência das crises, a obe-

sidade, o uso excessivo de medicações, eventos estres-

santes, uso excessivo de cafeína e o ronco.

(26)

A frequência das crises é um fator de risco importante,

sendo que Sher et al.

(12)

verificaram, num estudo popu-

lacional, que aqueles pacientes que apresentavam mais

do que quatro crises ao mês tinham um risco maior de

cronificação. O risco de cronificação da enxaqueca foi

seis vezes maior naqueles pacientes que tinham frequência

basal de seis a nove dias de cefaleia ao mês, e vinte

vezes maior naqueles que tinham frequência de dez a

14 dias ao mês, num estudo que incluiu 532 pacientes

comparado-os com aqueles com baixa frequência (0 a

4 dias ao mês).

(13)

A explicação fisiopatológica que envolve a frequên-

cia das crises na cronificação da enxaqueca refere-se

REVISÃO DOS PRINCIPAIS FATORES DE RISCO PARA CRONIFICAÇÃO DA ENXAQUECA

184 Headache Medicine, v.3, n.4, p. 181-187, Oct./Nov./Dec. 2012

JESUS CAS, PERES MFP

ao processo de sensibilização central. As crises sucessivas

modificam a matrix dos centros modulatórios inibitórios

da dor, o que favorece o aumento das crises até a sua

cronificação.

Nicole Schmitz et al.

(27)

estudaram a frequência e

duração da enxaqueca como indicadores de dano

cerebral.

Infartos cerebrais subclínicos na circulação posterior

e lesões difusas na substância branca são mais evidentes

com o aumento da frequência da enxaqueca. Esta asso-

ciação com a frequência da enxaqueca aumenta a

possibilidade de que os achados de ressonância mag-

nética possam refletir insultos cerebrais cumulativos

devido a crises repetidas. Caso esta interpretação seja

correta, a enxaqueca poderá causar um dano cerebral

progressivo.

(28)

Portanto, as medicações profiláticas têm um papel

teórico importante em evitar o processo de sensibilização

central. Neste sentido vale ressaltar que temos uma

pequena porcentagem de pacientes que se utilizam do

tratamento medicamentoso profilático. Num estudo que

envolveu mais de 162.000 pacientes, apenas 13%

daqueles que poderiam se beneficiar de uma terapia

profilática faziam uso deste tratamento.

(29)

O uso abusivo de medicações é outro fator de risco

muito discutido na literatura como causa da cronificação

da enxaqueca.

(5,6,29-32)

Porém existe ainda um impasse

se o uso excessivo de medicações seria um fator causador

ou uma consequência do aumento da frequência das

crises.

(33)

Do ponto de vista farmacológico não é claro se

episódios repetitivos de curtas abstinências diárias ou um

efeito pró-nociceptivo dos analgésicos é o responsável

pela cefaleia induzida por analgésicos. Foi provado que

o fenômeno da tolerância à analgesia ao opioide pode

induzir a dor paradoxal, portanto muitos pacientes porta-

dores de cefaleia frequente poderiam apresentar um

efeito analgésico diminuído e exibir um aumento no con-

sumo de analgésicos.

(34)

Uma prevalência significativamente maior de trans-

torno depressivo maior, transtorno do pânico, fobia social

e uso de outras substâncias foram encontrados em

pacientes com história de cefaleia crônica por uso abusivo

de medicação.

(35)

A disfunção da substância cinzenta periaquedutal,

que é o centro de um sistema antinoceptivo central, pode

explicar porque o uso frequente de analgésico pode resul-

tar na cefaleia por uso excessivo de medicação em enxa-

quecosos.

(36)

O excesso de peso é outro fator de risco modificável

atribuído à transformação da enxaqueca episódica em

crônica. Vale ressaltar que o mesmo não ocorreu na

cefaleia tensional crônica.

(37)

Winter et al., num estudo que englobou 63.467

participantes do sexo feminino com idade igual ou

superior a 45 anos, das quais 12.613 (19,9%) relataram

história de enxaqueca, encontraram que o índice de

massa corpórea (IMC) não estava relacionado com a

ocorrência da enxaqueca, porém havia uma asssociação

entre o IMC e a sua frequência.

(38)

Muitos dos mediadores inflamatórios que estão

presentes nos pacientes obesos são importantes na

fisiopatologia da enxaqueca, incluindo interleucinas e o

peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, assim como

ambas as entidades são estados pró-trombóticos.

(39)

A disfunção hipotalâmica no circuito da orexinas e

da serotonina parece ser um fator de risco para as duas

condições.

(39,40)

A adiponectina e a leptina são duas adipocito-

cinas que têm um papel central e periférico na regula-

ção da alimentação e também estão alteradas na enxa-

queca.

(40-43)

Apesar disso pouco se sabe sobre a influência do

controle do peso como tratamento preventivo na melhora

da enxaqueca.

Bigal et al.

(44)

não conseguiram confirmar em um

estudo que os enxaquecosos obesos eram mais refratários

ao tratamento preventivo que os não obesos.

O estresse é um fator de piora ligado a várias enti-

dades nosológicas e pode estar relacionado à transfor-

mação da enxaqueca episódica em crônica.

(45-47)

Um estudo onde participaram 5.766 indivíduos de

uma amostra populacional, aqueles com idade inferior

a 50 anos com pelo menos uma crise de migrânea ao

mês apresentavam mais eventos estressantes.

(48)

D'Amico et al.

(49)

estudaram o estresse como fator

transformador na cronificação de uma cefaleia episódica,

avaliando 267 pacientes italianos com cefaleia crônica

e destes, 44,8% relacionaram um evento estressante com

o processo de transformação.

Vários estudos sugerem que existe uma correlação

entre os eventos estressantes da vida e a ocorrência de

cefaleia, que ocorreria principalmente em jovens e poderia

ser evidente apenas em grandes amostras.

(50)

Houle e Nash

(51)

descreveram os possíveis mecanis-

mos pelos quais o estresse influenciaria a cefaleia. A

exposição ao estresse influenciaria na iniciação do ataque

agudo de cefaleia. O medo associado ao estresse levaria

Headache Medicine, v.3, n.4, p.181-187, Oct./Nov./Dec. 2012 185

a uma inabilidade de controlar a dor, levando a um uso

excessivo de medicações, o que pioraria a cefaleia e

poderia influenciar em outras comorbidades relacio-

nados à cronificação, como distúrbios do sono, obesi-

dade e psicopatias.

O estresse que iniciamente poderia ter um efeito

analgésico, em longo prazo levaria a uma sensibilização

central, exaurindo o sistema de controle central da dor.

(51,52)

A experiência da cefaleia levaria a um aumento do

estresse, não apenas pela dor em si, mas também pelas

limitações e perdas associadas, como atividades recre-

ativas e profissionais.

(53)

As comorbidades psiquiátricas também têm sido

implicadas como um potencial fator de risco para a croni-

ficação da enxaqueca. Dentre estas, a depressão e a

ansiedade, fisiopatologicamente explicadas pela disfun-

ção do sistema serotoninérgico, uso excessivo de medi-

cações e fatores psicológicos, estando associados com

um prognóstico de tratamento pior.

(54)

A associação entre a enxaqueca e doenças psiqui-

átricas tem sido observada tanto em estudos clínicos

quanto populacionais.

(55)

A prevalência de doenças

psiquiátricas é maior em pacientes com CCD do que

outras formas de cefaleia, ocorrendo de 64% a 66,1%

até 90%. A maioria destas psicopatias foram ansiedade

e transtorno de humor.

(56)

Os transtornos de ansiedade ocorrem duas vezes

mais frequentemente em pacientes com enxaqueca.

(57)

Dentre os transtornos mais relacionados temos o trans-

torno do pânico, transtorno de ansiedade generalizada,

transtorno obsessivo compulsivo e fobias e são mais

prevalentes nos casos de enxaqueca crônica.

(54)

Karakurum et al.

(58)

estudaram a depressão, ansie-

dade e transtornos de personalidade como fatores de

risco para a enxaqueca crônica.Verificaram que 74% dos

pacientes com enxaqueca crônica e 26% dos pacientes

com a forma episódica tinham depressão e 80% dos

pacientes com enxaqueca crônica e 36% dos pacientes

com a forma episódica tinham ansiedade. Traços de

personalidade como histeria, hipocondria, psicastenia,

depressão e fobia social estavam associados a enxa-

queca crônica.

Uma possível explicação para a comorbidade

entre a enxaqueca e os transtornos de ansiedade rela-

ciona-se à disfunção comum do sistema serotoninér-

gico. Níveis diminuídos da serotonina plasmática entre

as crises de enxaqueca e o aumento da serotonina

durante as crises foram observados com relativa con-

sistência.

(58,59)

Os distúrbios do sono são outro fator de risco que

está associado ao aumento da frequência e intensidade

das crises,

(47)

sendo que estão mais presentes nas cefaleias

crônicas do que as episódicas, sendo um fator de pior

prognóstico pelo menos nas cefaleias tensionais.

(60)

Pacientes com cefaleias crônicas apresentam várias

queixas de distúrbios do sono. A prevalência de insônia,

sonolência excessiva diurna e roncos associados a apneia

do sono foi significativamente maior em pacientes com

cefaleia crônica do que em cefaleias episódicas, sendo

que a insônia foi um fator de risco independente para

cronificação da cefaleia. Pacientes com cefaleia crônica

também relataram uso maior de drogas hipnóticas do

que pacientes com cefaleia episódica.

(61)

Os traumas de crânio e pescoço também têm sido

associados com uma maior frequência de cefaleia.

Couch et al.,

(62)

através de estudo populacional,

verificaram que o número de episódios de trauma, e

não a sua gravidade, estavam associados a maior risco

para cronificação da cefaleia e, portanto, que os

clínicos que atendiam pacientes com CCD deveriam

estar atentos a este antecedente.

Deste modo, como já foi referido anteriormente, o

estudo de novos fatores de risco para cronificação da

enxaqueca são de suma importância para prevenirmos

sua ocorrência que, por sua vez, diminui ainda mais a

qualidade de vida dos pacientes que, mesmo na forma

episódica, já ocupa lugar entre as vinte doenças mais

incapacitantes, segundo a Organização Mundial de

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Correspondência

Mario FMario F

Mario F

ernando Pernando P

ernando P

rieto Prieto P

rieto P

ereseres

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R Joaquim Eugenio de Lima, 881 cj 708

01403-001 – São Paulo, SP

Submetido: 15/09/2012

Aceito: 05/11/2012

REVISÃO DOS PRINCIPAIS FATORES DE RISCO PARA CRONIFICAÇÃO DA ENXAQUECA