38 Headache Medicine, v.8, n.2, p.38-42, Apr./May/Jun. 2017
Os analgésicos utilizados no tratamento abortivo da
migrânea: Quando eles chegaram ao Brasil?
The analgesics used in the abortive treatment of migraine: When did they arrive in Brazil?
Mariana Leite Pereira
1
, Fernando Jacó Silva Moreira
1
, Rayssa Fernandes Souza Coelho
1
, Lucas Aguiar Alencar Oliveira
1
,
Allyson Coelho Ribeiro
2
, Augusto César Beserra Martins
2
, José Hugo Andrade Santos Dantas
2
, Isadora Almendra Costa
Coelho Gayoso-Almendra
2
, Ítalo Araújo Rios Brandão
2
, July Lima Gomes
2
, Kamilla Gomes Sales Souza
2
,
Laysa Moura Cardoso Leal
2
, Luís Gustavo Silva Bacelar Andrade
2
, Vanessa Nepomuceno Fonseca Meneses
2
,
Luara Lis Barbosa Boson
3
, Adriana Almeida Soares
4
, Raimundo Pereira Silva-Néto
5
1
Estudante de Medicina, Universidade Estadual do Piauí, Teresina, Brasil
2
Estudante de Medicina, Faculdade Integral Diferencial, Facid/DeVry, Teresina, Brasil
3
Estudante de Medicina, Centro Universitário Uninovafapi, Teresina, Brasil
4
Nutricionista, Centro de Neurologia e Cefaleia do Piauí, Teresina, Brasil
5
Neurologista, Universidade Federal do Piauí, Teresina, Brasil
Pereira ML, Moreira FJS, Coelho RFS, Oliveira LAA, Ribeiro AC, Martins ACB, et al. Os analgésicos utilizados no tratamento
abortivo da migrânea: Quando eles chegaram ao Brasil? Headache Medicine. 2017;8(2):38-42
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RESUMO
Os analgésicos são medicamentos que diminuem ou in-
terrompem as vias de transmissão nervosa, suprimindo a
dor. Nesse grupo de drogas, estão a dipirona, para-
cetamol, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e os nar-
cóticos. Até o final do século XIX, não havia, no Brasil,
qualquer analgésico e/ou anti-inflamatório para o trata-
mento abortivo da migrânea. O ácido acetilsalicílico foi
o primeiro a chegar ao país, em 1922; e a dipirona, a
segunda, em 1922. A seguir, foram sintetizados dihidro-
ergotamina, paracetamol, os demais AINEs e, finalmen-
te, uma droga específica, os triptanos. Apesar desse arse-
nal terapêutico, ainda é necessário um maior esforço para
o desenvolvimento de novos medicamentos e melhoria
dos já existentes
Palavras-chave: Analgésicos; Anti-inflamatórios; Trata-
mento abortivo; Migrânea
ABSTRACT
Analgesics are medications that slow or stop nerve pathways,
suppressing pain. In this group of drugs are dipyrone,
paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs) and narcotics. Until the end of the 19th century,
there was no analgesic and / or anti-inflammatory drug in
Brazil for the abortive treatment of migraine. Acetylsalicylic
acid was the first to arrive in Brazil in 1922; and dipyrone,
the second, in 1922. Subsequently, dihydroergotamine,
paracetamol, the other NSAIDs and, finally, a specific drug,
the triptans, were synthesized. Despite this therapeutic ar-
senal, a greater effort is still required for the development
of new drugs and improvement of existing drugs.
Keywords: Analgesics; Anti-inflammatories; Abortive
treatment; Migraine
INTRODUÇÃO
Os analgésicos são medicamentos que diminuem ou
interrompem as vias de transmissão nervosa, suprimindo a
dor. Habitualmente, esse termo é usado para designar um
grupo de drogas que têm essa finalidade e incluem
dipirona, paracetamol, antiinflamatórios não-esteroides
(AINEs) e os narcóticos.
A dipirona e o paracetamol, chamados de analgési-
cos comuns, juntamente com o ácido acetilsalicílico, um
anti-inflamatório não esteroide, foram os primeiros anal-
gésicos a serem sintetizados no final do século XIX. A partir
do século XX, surgiram todos os outros analgésicos que
são utilizados na atualidade.
(1)
Headache Medicine, v.8, n.2, p.38-42, Apr./May/Jun. 2017 39
Durante a antiguidade até os anos que antecederam
o século XX, o homem usou diferentes tratamentos para o
alívio de sua dor. Especificamente na cefaleia, foram utili-
zados desde os rituais de magia e perfurações cranianas
até a ingestão de infusão de ervas ou mesmo de estranhas
substâncias, tais como, fezes e urina.
(2,3)
Esses tratamentos eram feitos de acordo com a cultu-
ra de cada civilização. No entanto, o uso das ervas medi-
cinais contribuiu para o surgimento das primeiras medica-
ções analgésicas.
(2,3)
Desde o descobrimento do Brasil, marcado pela che-
gada dos portugueses, já se passaram mais de quinhen-
tos anos, mas como em todo o mundo, os primeiros anal-
gésicos somente chegaram a este país, há menos de cem
anos.
Ácido acetilsalicílico
As propriedades analgésicas do ácido acetilsalicílico
foram observadas, pela primeira vez, em 1826, a partir
da identificação de compostos ativos da casca do salguei-
ro (Salix alba), dentre eles, a salicina, por dois químicos
italianos, Brugnatelli e Fontana.
(1,2)
Finalmente, em 1829, o farmacêutico francês Henri
Leroux isolou, pela primeira vez, a salicilina e, em 1838,
o químico italiano Raffaele Piria, converteu-a, por
hidrólise e oxidação, em ácido salicílico, uma substân-
cia que causava extrema irritação gástrica, dificultando
o seu uso como fármaco.
(4)
Para minimizar esse efeito, o
químico alemão Felix Hoffmann (1868-1946) sintetizou,
em 1887, o ácido acetilsalicílico, cujo mecanismo de
ação é inibir, de forma irreversível, as enzimas cicloxi-
genases I e II.
(1,2)
No entanto, esse fármaco somente foi colocado à
venda, na Alemanha, em 1899, pela empresa Bayer,
com o nome comercial de Aspirina©. Inicialmente, era
vendida em pó, mas em 1910, ela ganhou a versão em
comprimidos. O medicamento chegou ao Brasil, em
1912.
(1,2)
Paracetamol
Em 1893, o químico norte-americano Harmon
Northrop Morse (1848-1920) sintetizou o paracetamol ou
acetaminofeno, uma substância com notáveis proprieda-
des antipiréticas e analgésicas. No entanto, poucos anos
antes, já haviam sido desenvolvidas duas outras substân-
cias com essas mesmas propriedades, a acetanilida,em
1886, e a fenacetina, em 1887. Tanto a acetanilida como
a fenacetina e o paracetamol pareciam ter, exatamente, o
mesmo efeito sobre o organismo.
(1,2,5)
Em 1895, foi constatada a presença de paracetamol
em pacientes que haviam ingerido fenacetina; e ,em
1889, em pacientes que haviam ingerido a acetanilida.
Somente em 1948, os bioquímicos Julius Axelrod (1912-
2004), nascido em Nova York, filho de judeus imigran-
tes da Polônia, e Bernard Brodie (1907-1989), nascido
em Liverpool, no Reino Unido, constataram que o
paracetamol era o maior metabólito da fenacetina e da
acetanilida.
(1,2,5)
A partir de 1955, o paracetamol foi comercializado
nos EUA com o nome de Tylenol© e, no ano seguinte, na
Inglaterra. Somente, em 1974, este medicamento chegou
ao Brasil e seu uso é extremamente popular, puro ou com-
binado com outros fármacos.
(1,2,5)
Em decorrência da nomenclatura usada em química
orgânica, para-acetil-aminofenol e N-acetil-para-
aminofenol originaram, respectivamente, as palavras
paracetamol e acetaminofeno, mas a International Union
of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) recomenda, des-
de 1993, o nome de N-(4-hidroxifenil)etanamida.
(2)
Hoje, sabe-se que o paracetamol ou acetaminofeno
é um fármaco com propriedades analgésicas, mas sem
propriedades anti-inflamatórias clinicamente significa-
tivas e que atua por inibição da síntese das prosta-
glandinas. Esta substância também apresenta efeitos
antipiréticos.
(2)
Dipirona
Em 1883, o químico alemão Ludwig Knorr (1859-
1921) tentava sintetizar um antitérmico substituto da qui-
nina, um produto de custo excessivamente alto e de eficá-
cia relativa. Acidentalmente, obteve a antipirina, derivada
da pirazolona. Posteriormente, em 1897, utilizando-se a
antipirina, foi sintetizada a aminopirina, outro analgésico
derivado pirazolônico. Somente em 1889, as proprieda-
des analgésicas da antipirina e aminopirina foram consta-
tadas.
(2)
Em 1913, a empresa alemã Hoechst AG, hoje, Sanofi-
Aventis, desenvolveu a melubrina, o primeiro composto
injetável da família pirazolona. Finalmente, em 1920, esta
mesma empresa sintetizou o mais importante derivado
pirazolônico, a dipirona, também chamada de metamizol
ou metilmelubrina, composta de uma associação de
melubrina (50%) e aminopirina (50%). No Brasil, a sua
comercialização se iniciou em 1922, com o nome de
Novalgina©, sendo o principal analgésico utilizado nas
OS ANALGÉSICOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO ABORTIVO DA MIGRÂNEA: QUANDO ELES CHEGARAM AO BRASIL?
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PEREIRA ML, MOREIRA FJS, COELHO RFS, OLIVEIRA LAA, RIBEIRO AC, MARTINS ACB, ET AL
unidades de emergência para combater a crise migra-
nosa.
(2,6)
Ergotamina
É importante ressaltar que, na metade do século
XVII, o britânico Thomas Willis (1621-1675) descobriu
que a migrânea tem aspectos hereditários e sofre influ-
ência da alimentação e do meio ambiente, além de ser
causada pela vasodilatação.
(7-9)
A explicação de Willis não curou ninguém, mas
levou à descoberta de substâncias como o ergot,
alcaloide extraído de um fungo que ataca o centeio,
denominado de esporão de centeio (Claviceps
purpurea). O uso do ergot foi registrado em 1833 e,
mais tarde, no século XX, daria origem à ergotamina, o
primeiro medicamento específico para a crise migra-
nosa.
(2)
Em 1878 e 1894, Eulenberg, na Alemanha e
Thomson, nos EUA, respectivamente, passaram a usar
extratos fluidos de esporão de centeio no tratamento
das crises de migrânea.
(2,10)
Em 1918, o químico suíço Arthur Stoll (1887-
1971), durante seus trabalhos nos laboratórios Sandoz,
isolou, pela primeira vez, a partir do ergot, a ergotamina.
Posteriormente, em 1925, o também suíço Ernst Rothlin
(1988-1972) utilizou a ergotamina subcutânea para
uma crise de migrânea. No entanto, somente em 1926,
o tartarato de ergotamina foi utilizado por Maier no
tratamento das crises de migrânea.
(2,10,11)
Finalmente, em 1938, os neurologistas america-
nos Harold George Wolf (1898-1962) e John Ruskin
Graham (1909-1980) publicaram artigo comprovan-
do a ação do tartarato de ergotamina na contração dos
vasos sanguíneos dilatados durante a crise de migrânea.
A partir daí, iniciou-se, definitivamente, a pesquisa mo-
derna sobre essa doença.
(2,10,11)
Dihidroergotamina
A dihidroergotamina é uma substância menos tóxi-
ca que o tartarato de ergotamina e foi obtida, em 1943,
pela hidrogenação parcial do ácido lisérgico, pelos quí-
micos suíços Arthur Stoll (1887-1971) e Albert Hoffman
(1906-2008).
(2)
No ano de 1945, a dihidroergotamina foi indicada
para o tratamento das crises de migrânea, pelos neuro-
logistas americanos da Clínica Mayo, Bayard Taylor
Horton (1895-1980), Peters e Blumenthal.
(2)
Esteroides
Corticoides ou corticosteroides é o nome dado a um
grupo de hormônios esteroides produzidos pelas glându-
las suprarrenais ou de seus derivados sintéticos. São divi-
didos em duas categorias: glicocorticoides e mineralo-
corticoides. Os primeiros, representados pelo cortisol, con-
trolam o metabolismo dos carboidratos, gorduras e prote-
ínas e são anti-inflamatórios; enquanto os segundos, re-
presentados pela aldosterona, controlam os níveis de
eletrólitos e água, principalmente por promoverem a re-
tenção de sódio no rim.
Em 1935, o bioquímico americano Edward Calvin
Kendall (1886-1972) descobriu, isolou e sintetizou, par-
cialmente, a cortisona, a partir do córtex das glândulas
suprarrenais. Posteriormente, em 1949, o também ameri-
cano Philip Showalter Hench (1896-1965) e seus cola-
boradores, da Clínica Mayo, nos EUA, constataram que
esta substância provocava uma melhoria acentuada sobre
a artrite reumatoide. Mais adiante, comprovaram que sua
ação combatia apenas a inflamação provocada por essa
enfermidade. A descoberta foi o ponto de partida para o
desenvolvimento de uma família de drogas anti-inflama-
tórias de vasto emprego, os corticoides.
(2)
O uso de dexametasona no tratamento da cefaleia
é conhecido há muito tempo, embora, na literatura mé-
dica, existam poucos estudos duplo-cegos e rando-
mizados, o que a torna uma substância de evidência
classe III. Habitualmente, ela é prescrita para o trata-
mento do estado migranoso, em associação com a
dipirona.
(12,13)
Outros analgésicos e anti-inflamatórios
não esteroides
A fenilbutazona foi desenvolvida em 1949 e tornou-
se o primeiro anti-inflamatório não-salicilato. A partir daí,
passou a ser utilizada no tratamento da artrite reumatoide
e doenças relacionadas.
(2,4)
A indometacina, outro anti-inflamatório não sali-
cilato e derivado do ácido indolacético, foi sintetizada,
em 1963, por Shen e colaboradores, no laboratório
Merck Sharp. Difere ligeiramente dos outros anti-infla-
matórios não esteroides nas suas indicações e efeitos
tóxicos.
(2,4)
O naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam,
tenoxicam, meloxicam e diclofenaco são denominados de
anti-inflamatórios não esteroides tradicionais. Eles foram
sintetizados a partir dos anos de 1960.
(2,4)
Headache Medicine, v.8, n.2, p.38-42, Apr./May/Jun. 2017 41
A nimesulida foi sintetizada em meados de 1975, pelo
químico norte-americano George Moore (1941-), nasci-
do em Boston, juntamente com seus colaboradores, nos
Laboratórios Riker. Esta droga foi, primeiramente, autori-
zada e vendida na Itália, em 1985.
(2,14,15)
Os coxibs (rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, cele-
coxib e etoricoxib), um novo grupo de anti-inflamatórios
inibidores seletivos da COX-2, foram desenvolvidos em
1999 e vendidos em vários países, inclusive no Brasil.
(2)
Nos anos seguintes, surgiram vários questionamentos
sobre a segurança dos coxibs, especialmente com relação
à toxicidade cardiovascular. Por iso, foram retirados do
mercado brasileiro: o rofecoxib (Vioxx©), em setembro de
2004; o valdecoxib (Bextra©), em abril de 2005; e o
lumiracoxib (Prexige©), em outubro de 2008. Ainda res-
tam o celecoxib (Celebra©) e o etoricoxib (Arcoxia©),
mas vendidos somente com a retenção da receita médica,
de acordo com Resolução nº 79, de 5 de novembro de
2008, da Portaria nº 344/98 da Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (Anvisa).
(2)
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANALGÉSICOS E
ANTI-INFLAMATÓRIOS
O mecanismo de ação de todos esses medicamentos
permaneceu desconhecido por bastante tempo, apesar do
primeiro anti-inflamatório não esteroide, o ácido acetil-
salicílico, ter sido criado no século XIX.
No início década de 1970, o farmacologista inglês
Sir John Vane (1927-2004) sugeriu que esses medica-
mentos agiriam no sistema nervoso central e periférico ini-
bindo a atividade da cicloxigenase (COX), uma enzima
responsável pela síntese de substâncias envolvidas na in-
flamação, como, por exemplo, as prostaglandinas. A par-
tir dos estudos de Sir John Vane, foi demonstrada, em 1990,
a existência da cicloxigenase 1 (COX-1) e da cicloxigenase
2 (COX-2).
Triptanos
Desde o isolamento da ergotamina, em 1918, e a
síntese da dihidroergotamina, em 1943, não existia outra
droga específica no tratamento da crise migranosa.
Finalmente, em 1972, o farmacologista inglês
Patrick Humphrey (1946-) iniciou sua pesquisa no la-
boratório Glaxo com a missão de encontrar uma droga
agonista dos receptores serotoninérgicos, com mais
especificidade e menos efeitos adversos do que a
ergotamina.
(16,17)
Em 1980, após alguns insucessos, finalmente ele sin-
tetizou o composto AH25086, obtido por modificação da
estrutura da serotonina, posteriormente denominado
sumatriptano.
(17)
O sumatriptano, um indol-derivado do grupo dos
triptanos, age como agonista dos receptores seroto-
ninérgicos tipo 5-HT1B/1D, que levam à redução da
vasodilatação meníngea, diminuição da liberação de
neuropeptídeos e redução da transmissão sináptica nas
terminações trigeminais.
(16,17)
A eficácia do sumatriptano no tratamento agudo da
migrânea foi comprovada em vários estudos clínicos du-
plo-cego, primeiramente, publicados em 1989. Contudo,
para aumentar mais ainda esta eficácia e evitar a cefaleia
rebote, deve-se associá-lo com algum anti-inflamatório não
esteroide.
(18,19)
Em 1991, o sumatriptano tornou-se disponível para
uso clínico, inicialmente na Holanda e, finalmente, em
1993, chegou aos EUA.
(11)
No Brasil, sumatriptano foi
lançado pelo Laboratório Libbs, no dia 01/07/1993,
com o nome comercial de Sumax©, em comprimidos de
100 mg. Em seguida, a forma injetável, em 01/05/1994;
comprimidos de 50 mg, em 01/07/1995; em compri-
midos de 25 mg e spray nasal, em 01/01/1999; e, por
fim, a apresentação Sumaxpro© 50 mg/500 mg e 85
mg/500 mg, no dia 06/05/2013. Esta última apresen-
tação é uma associação de sumatriptano com
naproxeno.
(2)
Posteriormente, outros triptanos foram desenvolvidos
e vendidos, inclusive no Brasil, entre 1998 e 1999, dentre
eles, zolmitriptano, naratriptano e rizatriptano. Além des-
ses, existem triptanos que ainda não estão disponíveis no
Brasil, como eletriptano, almotriptano, frovatriptano e
avitriptano.
Hoje, não resta nenhuma dúvida que o desenvol-
vimento e o uso dos agonistas de receptores 5HT1B/
1D foi o avanço isolado de maior impacto no trata-
mento das crises agudas de migrânea nos últimos 50
anos.
(20)
CONCLUSÃO
Para o tratamento agudo das cefaleias, é neces-
sário um maior esforço para o desenvolvimento de no-
vos medicamentos e melhoria dos já existentes, para
que se possa reduzir, substancialmente, o grande im-
pacto negativo que as cefaleias causam para a socie-
dade, como o absenteísmo e a diminuição da produti-
vidade.
OS ANALGÉSICOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO ABORTIVO DA MIGRÂNEA: QUANDO ELES CHEGARAM AO BRASIL?
42 Headache Medicine, v.8, n.2, p.38-42, Apr./May/Jun. 2017
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Correspondência
R. P. Silva-Néto
Universidade Federal do Piauí
Avenida Frei Serafim, 2280, Centro
64001-020 – Teresina, PI Brasil
Tel. + 55 863215-5696
E-mail: neurocefaleia@terra.com.br
Recebido: 13 de abril de 2017
Aceito: 28 de junho de 2017
PEREIRA ML, MOREIRA FJS, COELHO RFS, OLIVEIRA LAA, RIBEIRO AC, MARTINS ACB, ET AL
