190 Headache Medicine, v.9, n.4, p.190-195, Oct./Nov./Dec. 2018

Mecanismos farmacológicos do topiramato na

profilaxia e tratamento da enxaqueca: uma revisão

Pharmacological mechanism of topiramate in the prophylaxis and treatment of migraine:

a review

Emanuela Paz Rosas

Raisa Ferreira Costa

, Silvania Tavares Paz

, Ana Paula Fernandes da Silva

Manuela Freitas Lyra de Freitas

, Marcelo Moraes Valença

1,2

Programa de Pós-graduação em Biologia Aplicada à Saúde, Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA)

Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Brasil

Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas, UFPE, Brasil

Programa de Pós-graduação em Saúde Translacional, UFPE, Brasil

Departamento de Anatomia, UFPE, Brasil

Rosas EP, Costa RF, Paz ST, Silva APF, Freitas MFL, Valença MM. Mecanismos farmacológicos do topiramato na profilaxia e

tratamento da enxaqueca: uma revisão. Headache Medicine. 2018;9(4):190-95

VIEW AND REVIEW

RESUMO

Objetivo: Esta revisão buscou trazer evidências de estudos

que abordam os mecanismos de ação do topiramato na

prevenção e tratamento da enxaqueca. Introdução: A en-

xaqueca é um distúrbio neurovascular que acomete grande

parte da população mundial. O uso de profiláticos contribui

para a diminuição da frequência e gravidade desta doença.

Dentre os fármacos neuromoduladores utilizados, o

topiramato vem se mostrando como um dos mais eficazes

para o tratamento preventivo de enxaqueca. Apesar dos

mecanismos de ação desta droga ainda não estarem bem

elucidados na literatura, existem diversos mecanismos

moleculares propostos. Metodologia: Foi realizado um le-

vantamento na literatura, no período de fevereiro a março

de 2018, em diferentes bases de dados, utilizando os se-

guintes termos: topiramato, enxaqueca e mecanismos de

ação. Após uma seleção criteriosa, 25 artigos foram seleci-

onados para esta revisão. Resultados: Estudos apontaram

que os principais mecanismos de ação os quais o topiramato

atua está relacionado a uma modulação dos canais iônicos

de sódio e cálcio voltagem-dependentes, o bloqueio da trans-

missão excitatória do glutamato e inibição através dos re-

ceptores Ácido gama-aminobutírico (GABA), AMPA/kainato

e de algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Além dis-

so, o topiramato está envolvido na supressão da depressão

alastrante cortical, na influência da atividade trigemino-

vascular e na excitabilidade neuronal. Conclusão: Sendo

assim, o topiramato poderia estar envolvido na prevenção

dos principais eventos da fisiopatologia da enxaqueca. Atu-

ando diretamente na depressão alastrante cortical (DAC),

na sinalização trigeminovascular e na diminuição da

sensibilização central da dor da enxaqueca.

Palavras-chave: Topiramato; transtornos de enxaqueca;

farmacologia

ABSTRACT

Objective: This review sought to bring evidence of studies

addressing the mechanisms of action of topiramate in the

prevention and treatment of migraine. Background: Migraine is a

neurovascular disorder that affects a large part of the world

population. The use of prophylactics contributes to the decrease

in the frequency and severity of this disease. Among the

antiepileptic drugs, the topiramate, has proven to be the most

effective for the treatment of migraine. Although the mechanism of

action of this drug is still not well elucidated in the literature, there

are several molecular mechanisms proposed. Methodology: A

survey was carried out in the literature, from February to March

2018, in different databases, using the descriptors: topiramate,

migraine and mechanisms of action. After a careful selection, 25

manuscripts were chosen for this review. Results: Evidence from a

number of studies has indicated that the main mechanisms of action

of topiramate are related to the modulation of voltage-dependent

sodium and calcium ion channels, blockade of excitatory

glutamate transmission and inhibition by gamma-aminobutyric

acid receptors (GABA), AMPA/kainate and some isoenzymes of

carbonic anhydrase. In addition, topiramate is involved in the

suppression of cortical spreading depression, besides influencing

trigeminovascular activity, and neuronal excitability. Conclusion:

Thus, topiramate could be involved in the prevention of major

events of the pathophysiology of migraine. Acting directly on

cortical spreading depression (DAC), trigeminovascular signals

and decreased central sensitization of migraine pain.

Keywords: Topiramate; Migraine disorders; Pharmacology

Headache Medicine, v.9, n.4, p.190-195, Oct./Nov./Dec. 2018 191

INTRODUÇÃO

A enxaqueca é um distúrbio neurológico de nature-

za multifatorial e de caráter hereditário, que ocorre em

todos os indivíduos em algum momento da vida, inde-

pendente da faixa etária e gênero.

(1)

Tem sido conside-

rada mais prevalente no sexo feminino, devido princi-

palmente ao ciclo hormonal.

(2)

Episódios de enxaqueca ocorrem em torno de 50%

da população ao longo do ano e em geral 90% das

pessoas relatam ao menos um episódio durante a vida.

(3)

Devido a constância, este distúrbio é considerado atu-

almente como a sexta doença mais incapacitante do

mundo, por afetar a qualidade de vida e a capacidade

funcional, além de trazer prejuízos socioeconômicos.

(4)

A etiologia da enxaqueca ainda não está bem evi-

denciada na literatura científica. Estudos vêm propondo

que haja o envolvimento de alguns eventos na

patogênese da enxaqueca, sendo estes: (1) depressão

alastrante cortical (DAC), (2) ativação do sistema

trigeminovascular (nociceptores durais) e, de alguma

forma, (3) sensibilização periférica e central desta via

da dor,

(5)

que pode ser desencadeada por uma

multiplicidade de fatores que contribuem para um au-

mento da hiperexcitabilidade neuronal. Além disso, a

dor ligada à enxaqueca pode ser resultante de uma ati-

vação repetida e inadequada de neurônios nociceptivos

dentro do nervo trigeminal, que posteriormente, induz a

liberação de neuropeptídios e um processo inflamatório

estéril.

(6)

A profilaxia na enxaqueca tem sido um método bas-

tante utilizado para reduzir a frequência, a gravidade e

as deficiências associadas à esta doença.

(7)

Vários me-

dicamentos são empregados na prevenção da enxaque-

ca, incluindo fármacos da classe dos antiepilépticos, dos

β-bloqueadores, dos bloqueadores dos canais de cál-

cio, e dos antidepressivos tricíclicos.

(8,9)

A classe dos antiepiléticos tem sido largamente uti-

lizada para prevenção deste distúrbio, e dentre eles o

topiramato (TPM) é um dos mais conhecidos, possuindo

um amplo espectro de mecanismos de ação.

(10-12)

Estudos vêm provando cada vez mais sua eficácia

na enxaqueca com uma redução média de 72% na

frequência de dor de cabeça e de 55% na gravidade.

(13)

No entanto, os mecanismos de ação desta droga ainda

não estão bem esclarecidos. Portanto, o objetivo dessa

revisão é trazer evidências de estudos que abordam os

mecanismos de ação do TPM no tratamento da enxa-

queca.

MÉTODO

A presente revisão foi realizada no período de feverei-

ro a março de 2018. Foram avaliados artigos de diferentes

delineamentos disponíveis nas bases de dados Biblioteca

Virtual em Saúde (BVS), Scientific Eletronic Library Online

(SciELO), Literatura Latino-americana e do Caribe em Ci-

ências da Saúde (LILACS), U.S. National Library of Medicine

and the National Institutes Health (PubMed) e Web of

Science.

Como estratégia de busca foram utilizados os seguintes

termos livres: "Topiramato" e "Mecanismos de Ação" e "Enxa-

queca" e seus equivalentes em inglês ("Topiramate" and

"Action Mechanism" and "Migraine") selecionados median-

te consulta ao Medical Subject Headings (MeSH). Apenas

os manuscritos que descrevessem os mecanismos de ação

do topiramato na profilaxia da migrânea foram inclusos.

O processo de seleção desta revisão de literatura ocor-

reu em três etapas. Na primeira foi realizada a leitura dos

títulos e resumos dos artigos encontrados. Posteriormente,

procedeu-se com a leitura dos artigos e, por último, foram

identificados artigos a partir da lista de referências destes

manuscritos. Além disso, artigos que não apresentassem

mecanismos de ação que não fossem do topiramato ou de

doenças que não fossem enxaqueca, e os artigos presentes

em mais de uma das bases de dados foram excluídos. Do

total de 80 artigos encontrados, 25 foram selecionados

para esta revisão.

OS MECANISMOS DE AÇÃO DO TOPIRAMATO

NA PROFILAXIA E TRATAMENTO DA MIGRÂNEA

O topiramato é um derivado do monossacarídeo

D-frutose natural, que vem sendo usado não só como

uma droga antiepiléptica, mas também como um método

preventivo em doenças não epilépticas como a enxaque-

ca.

(10-12)

Devido à semelhança fisiopatológica entre epi-

lepsia e enxaqueca mecanismos farmacológicos têm sido

propostos em ambas as doenças tais como: a modulação

dos canais iônicos de sódio dependentes de voltagem

(14-24)

e dos canais iônicos de cálcio (Ca

) dependentes de volta-

gem

(14,17,19,20,22-25)

e do tipo L,

(15-17,24,26)

o bloqueio da trans-

missão do glutamato excitatório e inibição de algumas

isoenzimas II e IV da anidrase carbônica.

(14-16,18,19,22,26)

Es-

tes mecanismos podem influenciar o estado excitatório das

células por influenciar os complexos proteicos receptor/

canal, incluindo alterações nos seus estados de fosforilação.

Tais atuações são conhecidos por influenciar a atividade

trigeminovascular.

(15)

MECANISMOS FARMACOLÓGICOS DO TOPIRAMATO NA PROFILAXIA E TRATAMENTO DA ENXAQUECA: UMA REVISÃO

192 Headache Medicine, v.9, n.4, p.190-195, Oct./Nov./Dec. 2018

A redução do disparo neuronal no complexo trigemi-

nocervical mediado pelo ácido gama-aminobutírico (GABA)

também é um dos mecanismos do topiramato. Por meio

dos receptores GABA, o TPM eleva o fluxo de cloreto.

(17,21)

Em humanos saudáveis, o TPM aumenta os níveis de GABA

no cérebro e de forma indireta, intensifica a transmissão

mediada pelo GABA.

(14-17,21,27)

Além disso, este fármaco

pode ter mecanismos de ação complementares como o de

interromper o ciclo fisiopatológico da enxaqueca por inibir

a sinalização glutamatérgica pelos nervos aferentes do

trigêmeo e pela modulação da sinalização nociceptiva atra-

vés dos receptores GABA

no núcleo caudal do trigêmeo

ou nas vias descendentes de tronco encefálico.

(26-28)

Outro efeito observado pelo TPM é sua ação inibitó-

ria na excitabilidade dos córtices motor e visual. Com esta

ação, o TPM pode impedir o desenvolvimento de DAC

reduzindo a transmissão nociceptiva e, na maioria das ve-

zes, inibindo a hiperexcitabilidade neuronal.

(14)

Entre as outras drogas antiepilépticas (AEDs) que são

utilizadas no tratamento da enxaqueca, o TPM é a única

droga que possui a capacidade de modificar a neuro-

transmissão excitatória através dos receptores de glutamato

Alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiónico (AMPA)

subtipo kainato.

(15,17,21,26)

Andreou e Goadsby

( 29)

avalia-

ram os efeitos do TPM na ativação trigeminovascular em

neurônios de segunda ou terceira ordem do complexo

trigeminocervical (TCC) e do núcleo talâmico ventropos-

teriormedial (VPM), bem como sua ação nos receptores de

glutamato ionotrópico ácido N-metil-D-aspártico (NMDA),

e AMPA/kainato dentro desses núcleos. Observou-se que

nas duas vias houve uma inibição significativa da ativida-

de trigeminovascular no TCC e VPM. Em ambos os núcle-

os, a aplicação do TPM diminuiu significativamente a ação

induzida pelo ativação do receptor kainato, propondo as-

sim que o TPM pode modular a transmissão nociceptiva

trigeminovascular na via trigeminotalâmica, e que uma das

vias de ação deste fármaco tanto no núcleo do TCC quan-

to no VPM é o receptor AMPA/kainato.

(29)

A substância cinzenta periaquedutal (PAG) tem sido

apontada como relevante na modulação da nocicepção

craniovascular e está envolvida no sistema que modula a

dor descendente, participando na fisiopatologia da enxa-

queca.

(30-32)

Os canais de Ca

em neurônios da PAG

modulam a nocicepção trigeminal e sua atividade disfun-

cional tem certa influência na enxaqueca.

(28)

A ativação

de aferências trigeminovasculares das meninges, que ocorre

na crise de dor na enxaqueca, e evidências substanciais

apontam que o sistema trigeminovascular é também ativa-

do por depressão alastrante cortical, e que é resultante da

hiperexcitabilidade neocortical. A alteração na atividade

dos canais de Ca

nos neurônios corticais e da PAG pode

representar um alvo para a prevenção da enxaqueca.

(33)

Martella et al.

(34)

demonstraram em seu estudo que o TPM

agiu no bloqueio de canais de Ca

ativados por alta vol-

tagem, de forma mais potente e eficaz, em neurônios do

PAG do que em células piramidais corticais. Essa diferen-

ça foi observada porque o TPM inibiu canais do tipo N, P

e L da PAG, enquanto que nos neurônios corticais esse

fármaco modulou apenas canais do tipo P e L. Esse blo-

queio de subtipos específicos de canais de Ca

depen-

dentes de voltagem pode restaurar a atividade elétrica nor-

mal do córtex e o PAG, e assim pode ser uma das aborda-

gens terapêuticas deste fármaco na prevenção da enxa-

queca.

(34)

Em um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego

realizado por Hebestreit e May,

(35)

observou-se que TPM

diminuiu significativamente a atividade no tálamo e em

outras áreas de processamento da dor, bem como foi visto

que o TPM aumentou a conectividade funcional entre o

tálamo e várias regiões cerebrais, tais como o precuneus

bilateral, o córtex cingulado posterior e o córtex soma-

tossensorial secundário. Sugere-se assim, que o TPM tem

como alvo um sistema, em vez de uma estrutura única, e

exibe efeitos modulatórios no processamento nociceptivo

em redes tálamo-corticais durante a dor do trigêmeo.

(35)

Ayata et al.

(24)

avaliaram o TPM na supressão da DAC

através da estimulação elétrica e aplicação com cloreto de

potássio (KCl) nos hemisférios direito de ratos. Os efeitos

dessa droga foram dependentes da dose: 60 e 80 mg/kg/

dia reduziram o número de DACs em 30% e 50%, respec-

ROSAS EP, COSTA RF, PAZ ST, SILVA APF, FREITAS MFL, VALENÇA MM

Headache Medicine, v.9, n.4, p.190-195, Oct./Nov./Dec. 2018 193

tivamente. Além disto, foi visto que com uma semana de

tratamento (80 mg/kg/dia) não foi suficiente para reduzir

o número de depressão alastrante, contudo tratamentos

mais longos suprimiram. Porém, o TPM reduziu significati-

vamente a velocidade de propagação de DAC após teste

agudo de uma única injeção. Esses dados fornecem fortes

evidências experimentais que a DAC está implicada na

fisiopatologia da enxaqueca, e que o tratamento sistêmico

crônico com drogas profiláticas como TPM suprimem a

DAC como uma de suas ações farmacológicas.

(24)

No estudo de Wiedemann et al.,

(36)

o TPM foi utiliza-

do para investigar se havia inibição da DAC através de

parâmetros da excitabilidade neuronal, tais como a veloci-

dade de espalhamento, latência e distúrbios de gradientes

iônicos em retinas de frangos. O TPM não apresentou efei-

to sobre a latência entre o estímulo e o início da onda,

mas reduziu a velocidade de propagação. Isto pode estar

relacionado ao seu efeito inibidor nos receptores AMPA.

Portanto, a redução da frequência da DAC pode ser uma

via de mecanismo que o TPM atua na prevenção do início

da enxaqueca, pois a mesma está diretamente associada a

liberação de moléculas durante a propagação de ondas

da DAC.

(36)

Em um estudo prospectivo realizado por Akerman e

Goadsby,

(37)

utilizaram-se 17 ratos e 13 gatos para observar

o efeito do topiramato (10 e 30 mg/kg) na depressão

alastrante cortical. No rato, o topiramato (10 mg/kg) não

afetou a velocidade de propagação, embora tenha atrasa-

do o início da resposta hiperêmica. No gato, a mesma con-

centração foi incapaz de impedir a ocorrência de depressão

alastrante ou retardar o início da resposta hiperêmica. Em

ambos, o topiramato (30 mg/kg) foi capaz de bloquear as

alterações no fluxo sanguíneo cerebral e pico cortical das

células na depressão alastrante, porém dos 13 gatos ape-

nas oito responderam. Sendo assim, é observado que o

topiramato pode agir por mecanismos relacionados à inici-

ação e propagação da depressão alastrante.

(37)

Medicamentos que impedem a produção de citocinas

ou bloqueiam a liberação de peptídeos vasoativos a partir

das terminações vasculares do trigêmeo podem ser úteis

no tratamento de enxaqueca.

(38)

A interleucina-6 (IL-6) é

uma das quimiocinas responsáveis por estimular a ativa-

ção dos nervos trigêmeos e liberação de peptídeos

vasoativos, resultando em inflamação. Em um estudo, rea-

lizou-se a medição dos níveis séricos de IL-6 em pacientes

com enxaqueca crônica, alguns utilizando o TPM como

tratamento preventivo e outros não. Com isso, foi visto que

este fármaco não atua em mecanismos da concentração

sérica de IL-6 em pacientes com enxaqueca crônica, per-

manecendo sem alterações como os que não utilizaram o

tratamento.

(39)

No estudo de Akerman e Goadsby,

(40)

foi avaliado o

efeito do TPM na vasodilatação neurogênica dural induzida

pelo peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP),

oxido nítrico (NO) e estimulação elétrica. O TPM foi ca-

paz de inibir a vasodilatação neurogênica dural na estimu-

lação elétrica apenas na maior dosagem e foi capaz de

inibir a dilatação dos vasos sanguíneos durais induzida

por NO em todas as doses. A dilatação dos vasos sanguí-

neos induzida por CGRP não foi alterada com o pré-trata-

mento com TPM em nenhuma das doses que foram usa-

das. O TPM, portanto, inibe a vasodilatação neurogênica

dural influenciando o estado excitatório das células, e, desse

modo, impede a liberação de neurotransmissores.

(40)

O estudo de Storer e Goadsby

(41)

demonstrou que a

aplicação local de TPM na sinapse de neurônios de se-

gunda ordem do sistema trigeminovascular de gatos cau-

sava uma inibição significativa do disparo de neurônios

induzidos por L-glutamato apenas nas maiores correntes

microiontoforéticas. Contudo, neste estudo,

(41)

também foi

visto que o TPM, quando administrado sistemicamente, ini-

bia parcialmente este disparo. Posterior a esta administra-

ção sistêmica, foi notada uma inibição profunda da ativa-

ção de células evocadas pelo L-glutamato no complexo

trigeminocervical na sinapse de segunda ordem do sistema

trigeminovascular. E, com isso, sugere-se que o topiramato

pode atuar fora do complexo trigeminocervical, em espé-

cies como o gato.

(41)

Em seu estudo. Karadas et al.

(42)

avaliaram a eficácia

do TPM na reatividade vasomotora (VMR) da artéria cere-

bral média (ACM) (direita e esquerda), e da artéria cere-

bral posterior (PCA), e o fluxo sanguíneo cerebral antes e

após tratamento em pacientes de enxaqueca com aura.

Houve também neste mesmo estudo o grupo controle (pes-

soas sem cefaleia) que foi submetido à medida de VMR

com a mesma técnica e usando as mesmas artérias. As

velocidades de fluxo obtidas a partir da ACM direita e es-

querda e os valores de VMR no grupo tratado com TPM

não diferiram daqueles do grupo controle. Desta forma, o

TPM mostrou-se um profilático eficaz em pacientes com

enxaqueca com aura exercendo um importante papel na

regulação do controle autonômico cerebrovascular.

(42)

Esse medicamento anticonvulsionante pode bloquear

a ativação de neurônios trigeminais.

(22,23)

Observou-se no

estudo de Storer e Goadsby

(43)

o efeito do topiramato na

ativação trigeminocervical através da estimulação do seio

sagital superior (SSS), que resultou em uma inibição dose-

dependente na ativação neuronal do SSS com queima

MECANISMOS FARMACOLÓGICOS DO TOPIRAMATO NA PROFILAXIA E TRATAMENTO DA ENXAQUECA: UMA REVISÃO

194 Headache Medicine, v.9, n.4, p.190-195, Oct./Nov./Dec. 2018

máxima reduzida na dose 50 mg/kg aos 60 minutos e

evocou atividade de c-Fos e fluxo sanguíneo do núcleo

trigeminocervical. Além disso, o TPM teve um efeito quase

máximo em trinta minutos na dose de 5 mg/kg. Essa

estimulação do seio sagital superior na presença de

topiramato não indica necessariamente uma ação no com-

plexo trigeminocervical, mas demonstra regiões importan-

tes no mesencéfalo e ponte a ser ativada em ambas as

crises episódicas e crônicos. O topiramato pode, portanto,

bloquear a ativação de neurônios em um local distante do

complexo trigeminocervical.

(43)

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diante do levantamento bibliográfico realizado nesta

revisão, estudos sugerem que o topiramato pode atuar em

neurônios dentro do sistema trigeminovascular ou secun-

dariamente em um local distante como no tálamo-córtices.

Sua ação, além de inibir o disparo excitatório dos neurônios,

bloqueando os canais de Na

e Ca

, diminui a liberação

de neurotransmissores e peptídeos vasoativos que ajudam

na ativação e sensibilização dos neurônios aferentes pri-

mários e centrais da dor de enxaqueca. Além disso, a su-

pressão da DAC e a inibição de algumas isoenzimas de

anidrase carbônica, de receptores GABA

e AMPA/kainato

são vias pelas quais o topiramato tem prevenido e tratado

a enxaqueca.

Agradecimentos

À CAPES e FACEPE, pelo apoio financeiro dado a

este projeto de pesquisa, sem o qual esta pesquisa não

poderia ter sido desenvolvida.

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Headache Medicine, v.9, n.4, p.190-195, Oct./Nov./Dec. 2018 195

Correspondência

Emanuela Paz Rosas.

Av. Prof. Moraes Rego, 1235 - Cidade Universitária,

Recife - PE, 50670-901.

E-mail: manu_pathy@hotmail.com

telefone: +55 81 2126-8529

Recebido: 6 dezembro 2018

Aceito: 22 de dezembro de 2018

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