Headache Medicine, v.2, n.4, p.187-193, Oct/ Nov/Dec. 2011 187

Cronologia do tratamento medicamentoso da

crise migranosa

Chronology of drug treatment of migraine attack

RESUMORESUMO

RESUMO

No passado, a migrânea era tratada apenas durante as crises

com o conhecimento e a cultura de cada civilização. Nesse

ínterim, o uso das ervas medicinais contribuiu para o surgi-

mento das primeiras medicações analgésicas, apesar de sua

não especificidade para cefaleia, como o ácido acetilsalicílico

e a dipirona. Durante o século XX, foram sintetizados os demais

anti-inflamatórios não esteroides e os primeiros medicamentos

específicos para a migrânea: a ergotamina e os triptanos. O

desenvolvimento dos triptanos é considerado o maior avanço

no tratamento da crise migranosa nos últimos 50 anos.

alavrasalavras

alavras

chave:chave:

chave: Migrânea; Cefaleia; Tratamento medica-

mentoso

ABSTRACTABSTRACT

ABSTRACT

In the past, migraine was treated only during attacks with the

knowledge and culture of each civilization. In the meantime,

the use of medicinal herbs has contributed to the emergence

of the first analgesic drugs, despite their non-specificity for

headaches, such as acetylsalicylic acid and dipyrone. During

the twentieth century, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs

and the first specific drugs for migraine were synthesized:

ergotamine and triptans. The development of triptans is

considered the greatest advance in the treatment of migraine

attacks in the past 50 years.

Keywords: Keywords:

Keywords: Migraine; Headache; Drug treatment

VIEW AND REVIEWVIEW AND REVIEW

VIEW AND REVIEW

Raimundo Pereira da Silva Néto

Neurologista e Membro da Sociedade Brasileira de Cefaleia

Centro de Neurologia e Cefaleia do Piauí – Teresina,PI, Brasil

Silva Néto RP. Cronologia do tratamento medicamentoso da crise migranosa.

Headache Medicine. 2011;2(4):187-93

O SURGIMENTO DOS ANALGÉSICOS E

ANTI-INFLAMATÓRIOS

A partir do século XIX surgiram as primeiras subs-

tâncias químicas no combate à dor em geral, sendo utili-

zadas de forma rotineira no tratamento da crise migra-

nosa apesar de suas inespecificidades.

Em 1826, dois químicos italianos, Brugnatelli e

Fontana, identificaram os compostos ativos da casca do

salgueiro (Salix alba), tais como a salicina. Esta substância

agia como anti-inflamatório e analgésico e era metabo-

lizada em ácido salicílico, mas causava irritação no

estômago.

Finalmente, em 1829, o farmacêutico francês Henri

Leroux isolou, pela primeira vez, a salicilina. Mais tarde,

o químico italiano Raffaele Piria, em 1838, converteu-a,

por hidrólise e oxidação, em ácido salicílico.

(1)

Devido à persistência da irritação gástrica causada

pela droga, o químico alemão Felix Hoffmann (1868-

1946) sintetizou, em 1887, o ácido acetilsalicílico, numa

forma estável que permitia o seu uso como fármaco.

(2)

No entanto, esse produto somente foi colocado à venda

no dia 10 de outubro de 1903 pela empresa Bayer, com

o nome de Aspirina©. Inicialmente, era vendida em pó,

mas doze anos mais tarde ela ganhou a versão em com-

primidos.

Nos anos de 1886 e 1887, foram desenvolvidas

duas substâncias antipiréticas e analgésicas, a acetanilida

e fenacetina, respectivamente. Em 1893, o químico norte-

americano Harmon Northrop Morse (1848-1920)

188

Headache Medicine, v.2, n.4, p.187-193, Oct/ Nov/Dec. 20

SILVA NÉTO RP

sintetizou o paracetamol, também com notáveis proprie-

dades antipiréticas e analgésicas. Tanto a acetanilida

como a fenacetina e o paracetamol pareciam ter exata-

mente o mesmo efeito sobre o organismo.

Em 1895, foi constatada a presença de paracetamol

em pacientes que haviam ingerido fenacetina; em 1889,

em pacientes que haviam ingerido a acetanilida.

Somente em 1948, os bioquímicos Julius Axelrod (1912-

2004), nascido em Nova York, filho de judeus imigrantes

da Polônia, e Bernard Brodie (1907-1989), nascido em

Liverpool, no Reino Unido, constataram que o parace-

tamol era o maior metabólito da fenacetina e da

acetanilida.

(3)

Hoje, sabe-se que o paracetamol ou acetamino-

feno é um fármaco com propriedades analgésicas, mas

sem propriedades anti-inflamatórias clinicamente signi-

ficativas e que atua por inibição da síntese das pros-

taglandinas. Esta substância também apresenta efeitos

antipiréticos.

A partir de 1955, o paracetamol foi comercializado

nos EUA com o nome de Tylenol© e, no ano seguinte,

na Inglaterra. Seu uso é extremamente popular, puro ou

combinado com outros fármacos.

Em 1883, o químico alemão Ludwig Knorr (1859-

1921) tentava sintetizar um antitérmico substituto da

quinina, um produto de custo excessivamente alto e de

eficácia relativa. Acidentalmente, obteve a antipirina,

derivada da pirazolona. Posteriormente, em 1897,

utilizando-se a antipirina, foi sintetizada a aminopirina,

outro analgésico derivado pirazolônico. Somente em

1889, as propriedades analgésicas da antipirina e da

aminopirina foram constatadas.

Em 1913, a empresa alemã Hoechst AG (hoje

Sanofi-Aventis) desenvolveu a melubrina, o primeiro

composto injetável da família pirazolona. Finalmente, em

1920, esta mesma empresa sintetizou o mais importante

derivado pirazolônico, a dipirona, também chamada de

metamizol ou metilmelubrina, composta de uma asso-

ciação de melubrina (50%) e aminopirina (50%). No

Brasil, a sua comercialização se iniciou em 1922, com o

nome de Novalgina©, sendo o principal analgésico

utilizado nas unidades de emergência para combater a

crise migranosa.

(4)

Em 1949, foi desenvolvido o primeiro anti-inflama-

tório não salicilato, a fenilbutazona, utilizada no trata-

mento da artrite reumatoide e doenças relacionadas.

(1)

Em 1963, surgiu outro anti-inflamatório não salici-

lato, a indometacina, um derivado do ácido indolacético,

sintetizada por Shen e colaboradores no laboratório

Merck Sharp. Difere, ligeiramente, dos outros anti-inflama-

tórios não esteroides nas suas indicações e efeitos tóxi-

cos.

(1)

A partir dos anos de 1960, novos fármacos passa-

ram a ser sintetizados, hoje denominados de anti-infla-

matórios não esteroides tradicionais, como: naproxeno,

cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxi-

cam e diclofenaco.

(1)

Em meados de 1975, o químico norte-americano

George Moore, nascido em Boston (1941), juntamente

com seus colaboradores nos Laboratórios Riker, desen-

volveu a nimesulida. Esta droga foi, primeiramente,

autorizada e vendida na Itália em 1985.

(5,6)

O mecanismo de ação de todos esses medicamentos

permaneceu desconhecido por bastante tempo, apesar

do primeiro anti-inflamatório não esteroide, o ácido

acetilsalicílico, ter sido criado no século XIX. Contudo,

somente em 1971, o farmacologista inglês Sir John Vane

(1927-2004) sugeriu que esses medicamentos agiam no

sistema nervoso central e periférico inibindo a atividade

da cicloxigenase (COX), uma enzima responsável pela

síntese de substâncias envolvidas na inflamação, tais como

as prostaglandinas.

(1,7)

Em 1990, a partir dos estudos de

Sir John Vane, foi demonstrada a existência da ciclooxi-

genase 1 (COX-1) e da ciclooxigenase 2 (COX-2).

(1)

Em 1999, foram desenvolvidos os anti-inflamatórios

do grupo dos coxibs, inibidores seletivos da COX-2, e

foram lançados em vários países, inclusive no Brasil.

Progressivamente, surgiram vários questionamentos

sobre a segurança desses coxibs, especialmente com

relação à toxicidade cardiovascular. Por isso, foram

retirados do mercado brasileiro: o rofecoxib (Vioxx©),

em setembro de 2004; o valdecoxib (Bextra©), em abril

de 2005 e o lumiracoxib (Prexige©), em outubro de

2008. Ainda restam o celecoxib (Celebra©) e o etoricoxib

(Arcoxia©), mas vendidos somente com a retenção da

receita médica, de acordo com Resolução nº 79, de 5

de novembro de 2008, da Portaria nº 344/98 da

Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

Na Tabela 1, mostra-se a classificação tradicional,

baseada na estrutura química, de alguns anti-inflama-

tórios convencionais de uso corrente.

(7)

O USO DE NEUROLÉPTICOS E

CORTICOIDES

Em 1977, o neurologista italiano Federigo Sicuteri

(1920-2003) foi o primeiro a propor a associação entre

dopamina e migrânea.

(8)

A partir da segunda metade

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CRONOLOGIA DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA CRISE MIGRANOSA

dos anos de 1990, Stephen Peroutka e colaboradores

avaliaram o comportamento dos receptores deste neuro-

transmissor em migranosos.

(9)

Devido ao antagonismo em receptores dopaminér-

gicos, começou-se a estudar os neurolépticos no trata-

mento agudo da migrânea, especialmente a clorpro-

mazina e o haloperidol.

Em 1950, o químico francês Paul Charpentier sinte-

tizou a clorpromazina, uma substância antipsicótica da

classe das fenotiazinas, usada pela primeira vez em 1952

em pacientes esquizofrênicos. Ela atua inibindo os recep-

tores pós-sinápticos dopaminérgicos mesolímbicos no

cérebro e tem como efeito adverso o bloqueio de recep-

tores alfa-1 adrenérgico.

Em 1958, o médico belga Paul Jansen (1926-2003)

sintetizou o haloperidol, um fármaco da classe das butiro-

fenonas que possui potente ação antiemética com fraco

poder sedativo no bloqueio de receptores alfa-adrenér-

gicos. Além do efeito em receptores dopaminérgicos,

também é antagonista de receptores serotoninérgicos.

(10)

Em 1982, Iverson, pela primeira vez, observou a

resposta terapêutica da clorpromazina parenteral no

tratamento da migrânea.

(11)

A partir daí, inúmeros

trabalhos foram realizados utilizando-se a clorpromazina

ou o haloperidol.

(12-15)

Atualmente, o uso de neurolépticos no tratamento

agudo da migrânea vem mostrando resultados anima-

dores.

(16,17)

Em 1999, Bigal et al.

(4)

comprovaram que a

clorpromazina parenteral é tão eficaz quanto a dipirona,

isoladamente ou associada a anti-inflamatórios. No

Brasil, o maior entusiasta no uso de neurolépticos para

tratamento de cefaleia na emergência é o neurologista

Paulo Hélio Monzillo, de São Paulo.

Em 1935, o bioquímico americano Edward Calvin

Kendall (1886-1972) descobriu, isolou e sintetizou

parcialmente a cortisona, a partir do córtex das glân-

dulas suprarrenais. Posteriormente, em 1949, o também

americano Philip Showalter Hench (1896-1965) e seus

colaboradores, da Clínica Mayo, nos EUA, constataram

que esta substância provocava uma melhoria acentuada

190

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sobre a artrite reumatoide. Mais adiante, comprovaram

que sua ação combatia apenas a inflamação provo-

cada por essa enfermidade. A descoberta foi o ponto

de partida para o desenvolvimento de uma família de

drogas anti-inflamatórias de vasto emprego, os corti-

coides.

Corticoides ou corticosteroides é o nome dado a

um grupo de hormônios esteroides produzidos pelas

glândulas suprarrenais ou de seus derivados sintéticos.

São divididos em duas categorias: glicocorticoides e

mineralocorticoides. Os primeiros, representados pelo

cortisol, controlam o metabolismo dos carboidratos,

gorduras e proteínas e são anti-inflamatórios, enquanto

os segundos, representados pela aldosterona, controlam

os níveis de eletrólitos e água, principalmente por promo-

verem a retenção de sódio no rim.

O uso de dexametasona, via intravenosa, no trata-

mento da cefaleia é conhecido há muito tempo, embora

na literatura médica existam poucos estudos duplo-cegos

e randomizados, o que a torna uma substância de

evidência classe III. Habitualmente, ela é prescrita para

o tratamento do estado migranoso, em associação com

a dipirona.

(17,18)

ERGOTAMINA, O PRIMEIRO MEDICAMENTO

ESPECÍFICO

É importante ressaltar que, na metade do século XVII,

o britânico Thomas Willis (1621-1675) descobriu que a

migrânea tem aspectos hereditários e sofre influência da

alimentação e do meio ambiente, além de ser causada

pela vasodilatação.

(19-21)

A explicação de Willis não curou ninguém, mas

levou à descoberta de substâncias como o ergot, alca-

loide extraído de um fungo que ataca o centeio, deno-

minado de esporão de centeio (Claviceps purpurea). O

uso do ergot foi registrado em 1833 e, mais tarde, no

século XX, daria origem à ergotamina, o primeiro medi-

camento específico para a crise migranosa.

Em 1878 e 1894, Eulenberg, na Alemanha e

Thomson, nos EUA, respectivamente, passaram a usar

extratos fluidos de esporão de centeio no tratamento das

crises de migrânea.

(22)

Em 1918, o químico suíço Arthur Stoll (1887-1971),

durante seus trabalhos nos laboratórios Sandoz, isolou,

pela primeira vez, a partir do ergot, a ergotamina. Em

1925, o também suíço Ernst Rothlin (1988 -1972) utilizou

a ergotamina subcutânea para uma crise de migrânea.

No entanto, somente em 1926 o tartarato de ergotamina

foi utilizado por Maier no tratamento das crises de

migrânea.

(22,23)

Somente em 1938, os neurologistas americanos

Harold George Wolf (1898-1962) e John Ruskin Graham

(1909-1980) publicaram artigo comprovando a ação

do tartarato de ergotamina na contração dos vasos

sanguíneos dilatados durante a crise de migrânea. A partir

daí, iniciou-se, definitivamente, a pesquisa moderna sobre

essa doença.

(22)

Em 1943, Arthur Stoll e outro químico suíço, Albert

Hoffman (1906-2008), obtiveram, pela hidrogenação

parcial do ácido lisérgico, a dihidroergotamina, uma

substância menos tóxica que o tartarato de ergotamina.

(23)

No ano de 1945, a dihidroergotamina foi indicada para

o tratamento das crises de migrânea, pelos neurologistas

americanos Horton (o mesmo que descreveu a cefaleia

de Horton, em 1939), Peters e Blumenthal, da Clínica

Mayo.

A ERA DOS TRIPTANOS

Desde o isolamento da ergotamina, em 1918, e a

síntese da dihidroergotamina, em 1943, não existia outra

droga específica no tratamento da crise migranosa.

Finalmente, em 1972, o farmacologista inglês Patrick

Humphrey (1946) iniciou sua pesquisa no laboratório

Glaxo com a missão de encontrar uma droga agonista

dos receptores serotoninérgicos, com mais especificidade

e menos efeitos adversos do que a ergotamina.

(24)

Em 1980, após alguns insucessos, finalmente ele

sintetizou o composto AH25086, obtido por modificação

da estrutura da serotonina, posteriormente denominado

sumatriptano.

(24)

O sumatriptano, um indol derivado do grupo dos

triptanos, age como agonista dos receptores seroto-

ninérgicos tipo 5-HT1B/1D, que levam à redução da

vasodilatação meníngea, diminuição da liberação de

neuropeptídeos e redução da transmissão sináptica nas

terminações trigeminais.

A eficácia do sumatriptano no tratamento agudo da

migrânea foi comprovada em vários estudos clínicos

duplo-cego, primeiramente, publicados em 1989.

(25)

Contudo, para aumentar mais ainda esta eficácia e evitar

a cefaleia rebote, deve-se associá-lo com algum anti-

inflamatório não esteroide.

(26)

Em 1991, o sumatriptano tornou-se disponível para

uso clínico, inicialmente na Holanda e, finalmente, em

1993, chegou aos EUA e ao Brasil.

(23,24,27)

Posteriormente,

outros triptanos foram desenvolvidos e vendidos, inclusive

SILVA NÉTO RP

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no Brasil, entre 1998 e 1999, dentre eles, zolmitriptano,

naratriptano e rizatriptano.

(23)

Além desses, existem tripta-

nos que ainda não estão disponíveis no Brasil, como

eletriptano, almotriptano, frovatriptano e avitriptano.

Hoje, não resta nenhuma dúvida que o desenvol-

vimento e o uso dos agonistas de receptores 5HT1B/1D

foi o avanço isolado de maior impacto no tratamento

das crises agudas de migrânea nos últimos 50 anos.

(27)

RECOMENDAÇÕES DA SOCIEDADE

BRASILEIRA DE CEFALEIA

Em 2000, a Sociedade Brasileira de Cefaleia (SBCe)

designou um Comitê Ad Hoc para estabelecer um con-

senso para o tratamento das crises de migrânea, visando

elaborar recomendações para a difusão entre os

profissionais da área médica. Esse Comitê procurou res-

paldo em evidências da literatura médica mundial e na

experiência pessoal dos relatores.

(28)

Nesse consenso, o tratamento a ser utilizado leva

em consideração a eficácia e os efeitos adversos à

terapêutica prévia e as contraindicações, assim como a

intensidade e frequência das crises, a presença de sinto-

mas e sinais associados e o tempo necessário para que

o medicamento atinja a sua eficácia máxima.

(28)

No tratamento das crises de intensidade leve preco-

nizam-se os anti-inflamatórios não esteroides, associ-

ados ou não a antieméticos, enquanto que nas crises

moderadas, além dessas medicações, é também reco-

mendado o uso dos triptanos. Para as crises de forte

intensidade, acrescentam-se os neurolépticos (clorpro-

mazina e haloperidol) e corticoesteroide (dexame-

tasona).

(28)

A associação da medicação analgésica com antie-

méticos pode aumentar a eficácia do primeiro, além de

diminuir a morbidade causada pelas náuseas e vômitos.

(4)

Pelo fato da migrânea possuir vários mecanismos neuro-

transmissoriais, outras combinações de analgésicos são,

rotineiramente, utilizadas para se obterem efeitos adicio-

nais. Comumente, é vista a associação de anti-infla-

matórios não esteroides, analgésicos comuns (não

opiáceos) ou dihidroergotamina com outras drogas,

como a cafeína, mucato de isometepteno, antieméticos,

ou até mesmo relaxantes musculares.

No Brasil, a maioria das unidades de emergência

não dispõe de medicações específicas para a crise migra-

nosa, como os triptanos ou a ergotamina. Na maioria

das vezes, a droga de eleição é a dipirona ou os demais

anti-inflamatórios não esteroides.

(4,29)

Todas as drogas, aqui apresentadas, têm indicação

no principal sintoma da crise migranosa, a cefaleia.

Ocasionalmente, a aura é o único sintoma da crise e,

muitas vezes, sem resposta terapêutica.

Vale ressaltar que, por definição, a aura da migrânea

deve durar menos de uma hora, o que dificulta a compa-

ração do efeito das drogas sobre a mesma, já que há

tendência espontânea ao desaparecimento desse sinto-

ma. No entanto, Bigal et al. verificaram a evolução da

aura em pacientes submetidos a placebo e a três drogas

diferentes: dipirona, clorpromazina e sulfato de magnésio

e concluíram que, após 30 minutos, o sulfato de mag-

nésio foi o mais eficaz.

(30)

Outros tratamentos não farmacológicos, tais como

acupuntura, técnicas de relaxamento, biofeedback e

psicoterapia, além da homeopatia têm sido considerados,

entretanto não há evidências da eficácia destas medi-

das.

Destes, apenas a acupuntura parece exercer algum

efeito benéfico, mas carecendo de mais estudos.

(31)

NOVAS DROGAS PARA A CRISE

MIGRANOSA

Baseado nos mecanismos fisiopatológicos da migrâ-

nea, algumas drogas estão em desenvolvimento (estudos

fase inicial III) e parecem promissoras, como os bloque-

adores dos receptores de CGRP, os inibidores da síntese

de óxido nítrico e os agonistas seletivos dos receptores

5HT1D e 5HT1F.

Bloqueador dos receptores de CGRPBloqueador dos receptores de CGRP

Bloqueador dos receptores de CGRP

O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina

(CGRP), neuropeptídeo liberado de neurônios sensitivos

do nervo trigêmeo, é um potente vasodilatador. O seu

papel na fisiopatologia da migrânea foi sugerido em

1990, quando se observou um aumento de CGRP em

amostra de sangue da veia jugular durante ataques de

cefaleia. Também foi demonstrado que a sua infusão

pode induzir uma crise migranosa.

(32)

A partir desse conhecimento, a procura por um

antagonista de receptores de CGRP tornou-se uma meta

importante para novos tratamentos da migrânea. Em

2004, o médico pesquisador Tony W. Ho, diretor sênior

de neurociências do Laboratório de Pesquisa Merck, na

Pensilvânia, desenvolveu o olcagepant, mas tinha que

ser administrado por via intravenosa. Posteriormente,

foram realizados estudos com a administração oral

telcagepant.

(33)

CRONOLOGIA DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA CRISE MIGRANOSA

192

Headache Medicine, v.2, n.4, p.187-193, Oct/ Nov/Dec. 20

O telcagepant, também conhecido como MK-0974,

é um antagonista, ou seja, bloqueador dos receptores

de CGRP e, após a síntese dos triptanos, ele é o primeiro

medicamento desenvolvido, primariamente, para o trata-

mento da crise migranosa.

(32)

Em estudos clínicos, foi

demonstrado que a sua eficácia antimigranosa é similar

à dos triptanos, mas com a vantagem de não estar asso-

ciado aos efeitos adversos cardiovasculares que, em raros

casos, os triptanos podem gerar.

(34)

Ainda não está

disponível no Brasil.

Inibidores da síntese de óxido nítricoInibidores da síntese de óxido nítrico

Inibidores da síntese de óxido nítrico

O óxido nítrico (NO), também conhecido por monó-

xido de nitrogênio e monóxido de azoto, é um mensa-

geiro molecular envolvido em várias funções biológicas,

incluindo a neurotransmissão. Ele é sintetizado pelas célu-

las endoteliais, macrófagos e certo grupo de neurônios

do cérebro.

É bem conhecida a sua participação na fisiopato-

logia da migrânea, onde o uso de inibidores de NO

pode abortar uma crise migranosa. Por outro lado, a

administração intravenosa de nitratos pode desencadear

cefaleia, mas com mais frequência em pacientes com

migrânea.

(32)

Apesar do importante papel do NO na migrânea,

surpreendentemente, poucas pesquisas terapêuticas têm

sido realizadas. Contudo, é digno de nota o estudo

duplo-cego feito por Lassen et al. (1998), onde um grupo

de 15 pacientes recebeu infusão de um inibidor da sinte-

tase de óxido nítrico (resposta de 67%), em comparação

com um grupo semelhante que recebeu placebo (resposta

de 14%).

(35)

Agonistas seletivos dos receptores 5HT1D eAgonistas seletivos dos receptores 5HT1D e

Agonistas seletivos dos receptores 5HT1D e

5HT1F5HT1F

5HT1F

Sabe-se que os triptanos, ao agirem em receptores

serotoninérgicos 5-HT1B e 5-HT1D, causam, respectiva-

mente, vasoconstricção e redução da inflamação neuro-

gênica.

Recentemente, os receptores 5HT1D e 5HT1F foram

testados em pacientes com migrânea, através de ensaios

randomizados, controlados e duplo-cegos. O agonista

seletivo do receptor 5-HT1D, PNU-142633, impede o

extravasamento de plasma induzido pela estimulação do

gânglio trigeminal. Por outro lado, o agonista seletivo

do receptor 5-HT1F, LY334370, bloqueia a inflamação

neurogênica ou a informação nociceptiva no núcleo

caudal do trigêmeo. Na dose testada, este útimo parece

não ter efeito vasoconstrictor e pode, portanto, ser usado

com segurança em pacientes com doenças vasculares.

(39)

CONCLUSÃO

Para o tratamento da crise migranosa, é necessário

um maior esforço para o desenvolvimento de novos

medicamentos e melhoria dos já existentes, para que se

possa reduzir, substancialmente, o grande impacto

negativo que a migrânea causa na sociedade, como o

absenteísmo e a perda de produtividade.

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Correspondência

aimundo Paimundo P

aimundo P

ereira da Silva Néto, MDereira da Silva Néto, MD

ereira da Silva Néto, MD

Centro de Neurologia e Cefaleia do Piauí

Rua São Pedro, 2071 – Centro

Ed. Raimundo Martins, Salas 303/304

64001-260 – Teresina, PI, Brasil

Tel./fax: + 55 86 3221.9000

neurocefaleia@terra.com.br

CRONOLOGIA DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA CRISE MIGRANOSA

Received: 8/28/2011

Accepted: 11/2/2011